复旦儿科-明码生物科技儿科遗传病联合实验室: 每年约5000名患儿获得早期明确诊断, 其中半数可获临床治疗决策改变

“我们的主要研究兴趣，主要集中在儿童罕见病的临床转化研究，在2016年我们启动了中国新生儿基因组计划，在新生儿重症监护病房（NICU）中开展遗传性疾病的早期诊断工作，建立了新生儿出生缺陷的早期干预队列，目前纳入的病例已经超过1万例，通过该项工作对我国NICU新生儿遗传病的发生有了较为全面的阐述，形成了早期筛查和干预的整体化的策略，并进一步在临床上推广应用。”

“复旦儿科和明码生物科技的合作，打造了一个开展儿童精准医疗的典范性工作，充分发挥了产业和医疗机构的各自优势特点，将儿童遗传病诊断和临床治疗有机整合，推动了临床个体化医疗的快速发展。”

“每年我们对两万名儿童遗传性疾病患儿开展分子基因诊断，其中1/3左右可以得到确诊，有近50%确诊患儿的治疗决策可以得到优化，这对于临床疑难复杂性疾病的破解、对于患儿无疑有着非常大的帮助。”

——周文浩

2015年9月，明码生物科技与复旦大学附属儿科医院建立儿科遗传病联合实验室。近日，复旦大学附属儿科医院的周文浩副院长就联合实验室三年多以来取得的进展接受了采访。

复旦大学儿科医院周文浩副院长

周院长从事儿科工作和遗传学研究近三十年，近几年，周院长主要做的一项工作就是新生儿的遗传性疾病研究。根据临床上已有数据，约有七千多种遗传性疾病可以在新生儿早期得到诊断，其中约数百种疾病（10%左右）可以进行早期干预，对降低新生儿的死亡和致残情况有非常重要的意义。

周院长介绍道，从2016年8月份开始，明码生物科技和复旦儿科开始合作新生儿的基因组计划。当时目标是希望能够在五年的时间内，在中国人群里积累十万人的基因组数据，以期为中国新生儿的各种遗传性疾病建立疾病谱系。在两年的时间里，联合实验室在积累的一万例的遗传病诊断基础上，基本上掌握了我国新生儿人群中高发、可防可治的遗传病的基本类型和热点突变位点，并在此基础上形成了新生儿早期筛查的基本策略。2018年，复旦儿科与明码生物科技联合推出了“馨码”这一新生儿基因筛查产品。

 “馨码”的推出是“新生儿基因组计划”的一个补充和延伸。“馨码"可一次性检测190多种儿科常见、多发的遗传病，涵盖神经系统、内分泌系统、血液系统、消化系统、免疫系统、泌尿系统等疾病种类，可精准定位遗传病致病基因，有助于在孩童病发前采取预防措施。产品使用稳定又方便操作的干血片进行采样。

中国大概每年有一千六百万左右的新生儿，按现有的统计数据，至少有5~6%有与遗传背景相关的出生缺陷。“馨码”检测对这些带有出生缺陷的儿童，尤其是带有那些功能上有缺陷，但是外表上看不出来的遗传缺陷的儿童非常重要。因为如果外表看不出来，又不在早期做一些相关的基因检测，这些孩子很容易被漏诊掉。到最后他们很容易出现一些相关的后遗症，比如说发育障碍、严重感染和器官功能衰竭等，到最后失去了治疗的机会。

周院长举了两个例子说明在大规模人群中，特别是高危的新生儿人群中推广和应用馨码筛查的好处。

“第一种是原发性的免疫缺陷疾病，早期的时候临床的表现可能会比较隐秘，不太容易被发现。这类孩子如果按照常规的疫苗接种计划，接种卡介苗后，会发生感染，感染卡介苗病。这类疾病，如果在新生儿期（通过基因筛查）早期发现，进行骨髓干细胞移植后，可以彻底地治愈它。”

“第二种是遗传代谢性疾病。这类疾病是由于体内的某一个参与物质代谢的基因发生缺陷，从而引起代谢产物的异常，对神经系统的发育，对肝脏的功能造成不利影响。如果早期发现，可以补充缺乏的东西，或者减少特殊物质的摄入，那就可以让患儿跟正常孩子一样发育，避免发生智力障碍等器官功能异常。在出生缺陷领域，我们希望能够以新生儿基因组计划作一个切入点，对遗传性疾病进行早期诊断和干预。”

周院长表示基因组计划主要做的工作，是希望能够促进出生缺陷的三级预防，通过携带者筛查、孕前遗传病基因诊断和新生儿期筛查三个环节，有效降低出生缺陷的发生和危害。周院长认为“馨码”是一项需要普及的技术，应该得到国家层面的政策性普及及推广，或者在某些条件成熟的地方先试行。

 出生缺陷的“三级预防”措施：一级预防是预防出生缺陷的发生，包括婚前检查、遗传咨询、选择最佳的生育年龄、孕期合理营养、预防感染、谨慎用药、戒烟戒酒、避免接触放射线和有毒有害物质等；二级预防是防止缺陷儿的出生，主要是在孕期通过筛查和产前诊断的方法，及早识别胎儿的先天缺陷，及早干预，减少异常胎儿的出生率；三级预防是新生儿疾病筛查，避免致残，可降低致残率，减轻疾病负担。

近年来，针对新生儿出生缺陷，特别是神经发育障碍相关情况，周院长的研究以基因检测（遗传学）为切入点，探索发病的机制和致病因素，通过临床上最常见遗传性疾病的早期诊断和干预，进一步改善神经系统发育不良的结局，降低死亡率和后遗症的发生，从而达到真正意义上的精准医疗。与明码生物科技的合作也推动了这方面的研究工作进展，周院长特别讲述了两项代表性的工作。

一项是CHD8基因在神经系统发育中的调控作用。在罕见病的大规模诊治过程中，医院发现有一些孩子的脑白质存在发育不良，通过大规模的全外显子的血样检测，发现他们的CHD8基因等有突变的情况。因为脑白质发育与少突胶质细胞相关，所以周院长的团队假设CHD8基因可能与少突胶质细胞相关，并通过一系列试验，包括在小鼠中的敲除实验，阐明了CHD8-BRG1相关的核小体重塑复合物-CHD7这一信号通路在少突胶质细胞成熟过程中的重要作用，同时还证明了CHD8可以通过调控H3K4组蛋白甲基化自主性调控少突胶质前体细胞分化成少胶细胞的过程。这些结果发表在了发育生物学的权威期刊《Development Cell》上。

▲Dev Cell丨复旦团队揭示孤独症相关基因CHD8在少突胶质细胞发育、髓鞘形成和损伤后修复中的作用机理

另一项工作是对新生儿抽搐或癫痫的临床研究。 抽搐或癫痫是重要的新生儿脑部疾病的症状，但致病原因一直没有得到厘清。通过实验室对三百多例的新生儿以及四百多例的婴儿进行基因检测，周院长团队发现新生儿期的致病基因谱系与婴儿期的致病基因谱系不同，而且发现在新生儿相关致病基因中，有绝大一部分是可以早期干预的，但干预措施与现有的教科书上推荐的措施不同。周院长的工作为新生儿抽搐或癫痫的精准治疗打下了基础，这一结果发表在了美国医学遗传学会的官方杂志《Genetics in Medicine》上。

▲中国人群新生儿/婴儿期惊厥致病基因突变谱及其临床应用

总体而言，周院长认为与明码生物科技的合作开拓了一个新的领域，在NICU新生儿出生缺陷的遗传病因和防治方面开展了国际上前所未有的大人群样本研究，并在此基础上形成了可以在临床上进一步推广应用的，开展早期筛查和早期干预的一个整体化策略。

周院长认为与明码生物科技的合作“真正意义上是打造了一个在中国儿童遗传性疾病精准医疗和分子医学的典范性的工作。”

明码生物科技与复旦儿科联合成立的儿科遗传病联合实验室是中国儿童医院中最大的分子基因诊断中心，一年要完成两万多例的罕见病的诊断。明码生物科技的CLIA和CAP双重认证实验室，能够充分保障临床检测的质量，复旦儿科有最优秀的临床医生的专业团队，通过这样的一个诊断、专科医生、基础研究的正常结合，真正形成了一个罕见病的多学科诊治的模式，这样的队伍才能够最大化地去帮助病人解决问题。

在合作过程中联合实验室也克服了非常多技术上的挑战。周院长举了一个例子：“在新生儿重症监护病房里，明确诊断的时间对于这些孩子的抢救来讲是非常非常重要的。如果我们能够给他争取一天的时间，他可能就争取到非常多的抢救的机会，知道发生的病因，就可以有的放矢找到治疗的办法。但是现有的临床上诊断的时间会非常长，最快也要七到十天左右的时间，所以为了这一批的孩子能够早一点拿到诊断报告，我们共同研发了一套快速诊断的全外显子测序的检测技术，在24小时就可以完成一家三口的基因检测（NICU/新生儿重症监护基因检测）。通过这样一个技术，无形之中就为危重新生儿的抢救争取了宝贵的时间。”

“要完成这么大的工作量，必须要把大量的数据进行自动化的分析。目前的自动化分析流程，可以在一个小时之间，完成对一百个病例检测结果中阳性的辨认，能够在第一时间把新生儿遗传性疾病阳性病例诊断清楚，这为在NICU中大规模进行遗传病的快速基因诊断提供了保障，有效提高了危重新生儿的抢救成功率。”

NICU基因检测和馨码代表了复旦儿科和明码生物科技的合作在两个方面的进步：一个是快速准确地去解决问题；第二个是在大规模人群里面去普及推广，去发现高危对象。

另一个检测技术的进步是全基因组技术（WGS）在临床上的应用。WGS是整合了原来几个方向的一个诊断技术。周院长认为WGS技术在临床应用有几个好处，第一个好处是能在较短时间内获得准确的结果，可以在三天之内完成一个疾病的诊断；第二个它比全外显子（WES）或临床外显子（CWES）或基因包（NGS panel）技术的覆盖更为全面，能够进一步提高对特殊的、复杂的、疑难型疾病的诊断。到现在为止，复旦儿科已积累了超过一千个家系的WGS临床病例，为未来在临床上进一步地去落地快速诊断、快速分析打下了非常好的基础。周院长预计今年WGS临床应用能够真正意义上落地，这将是国内第一家，而国外也很少有机构能够去比较全面地应用这项技术。

周院长解释说：“馨码它是一个落地的技术，WGS是一个顶天的技术，要有顶天要有立地，立地能够把基本面全部覆盖，WGS是针对一些高危的人群，疑难的病例。所以这两个技术是互相之间有一个很好的补充。”

周院长认为复旦儿科和明码生物科技合作的儿科遗传病联合实验室已经走在了国际的前沿，是一个有代表性的儿童精准医疗中心，基于准确的分子诊断，儿科医院几乎所有的专科都能为各种复杂疑难性疾病患儿开展个体化治疗，更好地帮助这些病人。

现在联合实验室每年完成总计两万多例的基因诊断，其中约五千例为NICU的危重症新生儿，这些孩子中15%左右（基因检测阳性），每年有近一千个NICU的孩子通过早期明确诊断获得了新的治疗方案。

“我们每年有两万名病人开展基因诊断，阳性率约在30%左右，也就是说，一年大概有五千个左右的孩子，得到了明确的诊断；这部分孩子中约半数，最少两千个孩子的治疗策略是会发生改变。

“以往没有分子诊断，多数病孩由于不知道病因，治疗无从下手。像原发性免疫缺陷（PID）型的疾病，通过早期诊断，有近一百名患儿后续接受骨髓干细胞移植获得了治愈，还有数百名不经过干细胞移植的PID患儿，在早期诊断以后也得到了包括补充免疫球蛋白和其他药物治疗在内的一些新的治疗手段。在NICU中，以新生儿惊厥的孩子为例，通过早期诊断，我们可以快速明确遗传相关的病因，选择不同的治疗药物，在治疗策略上进行改变。毋庸置疑，基因诊断对危重疑难疾病早期确诊、快速干预、降低死亡率有非常重要的价值。”

复旦儿科医院也在积极推广联合实验室获得的这些成果，通过联盟的形式，与将近一百家单位达成了合作。合作中推广主要集中在两个方面，一方面通过人员派遣或是培训班方式对机构和个人进行培训，以及定期与他们做一些病例讨论，开展遗传咨询。目的是帮助专业医生提高对遗传性疾病的认识。另一方面是帮助医生能够在临床上去应用这些基因检测技术，提高诊断能力并改善救治能力，把NGS技术及相关的检测产品在临床上落地。周院长特别强调“馨码”的普及和推广会带来很大的受益。

此外，复旦儿科主导，中华医学会儿科分会和中华儿科杂志推广并组织专家形成了儿童遗传病遗传检测临床应用专家共识，以期基于复旦儿科的经验，形成一个在全国范围内可以共享、可被认可和遵循的针对儿童遗传性疾病规范化开展基因检测、报告解读，针对诊断的患者进行有效干预、遗传咨询和治疗决策的指导体系。（完）

周文浩

临床医学博士，主任医师，教授，博士生导师，复旦大学儿科医院副院长。

周院长从事儿科工作和遗传学研究近三十年，现任中华医学会儿科分会新生儿学组组长、中国医师协会儿科继续教育专委会副主委、中国医师协会儿科整合医学分会副主委、上海生物医学工程学会新生儿分会主委、中华医学会上海新生儿学组组长等职。曾获教育部“新世纪优秀人才””上海市领军人才”“上海市优秀学术带头人”等称号，并获得第七届宋庆龄儿科医学奖（中国儿科医学最高奖）、教育部科技进步奖、中华医学奖、上海科技进步奖等奖励。周院长承担了多项国家重大研发计划，国家级课题12项左右，发表学术论文近200篇，其中SCI文章80余篇。由他创立和推动的低温脑保护治疗技术已成为我国新生儿脑病诊疗常规标准及国际公认治疗方案。

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