关于“真实世界证据”：你想知道的一切，都在这里了

编辑：鹿柴

2020年的第一个礼拜，《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则（试行）》文件出台后，许多媒体的报道中都出现了这么一句话：“国家药监局把2020年的一号文件留给了真实世界证据支持药物研发与审评，这一举动，被业界与学界评价为‘一个里程碑式的事件’。”

这一点或许足可见，真实世界证据支持药物研发与审评的重要性与关注度。

事实上，过去几十年，虽然随机对照临床试验一直被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但伴随着其研究结论外在临床实际应用中可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。因此，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，近年来越来越受国内外关注，并且早已成为国内外药物研发和监管决策中的热点问题。

据了解，早在2018年12月，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一项最新的2019年战略框架，该框架计划在监管决策中推进真实世界数据的使用，该机构表示这是未来的一个战略重点。此次国家药监局出台相关文件也算是迎头赶上，与时俱进，充分说明了对真实世界证据的重视。

那么究竟什么是真实世界证据，真实世界研究会给相关利益方带来哪些影响和机会等等疑问，贝壳社搜集了相关的资料，希望能够帮助大家理解，难免有疏漏之处，欢迎指出和探讨。

本文主要包括以下几个部分：

• 真实世界证据的具体是指什么？
• 目前真实世界研究在世界各地的进展
• 真实世界证据在国内的进展
• 真实世界数据的常见来源
• 真实世界证据的应用主要有哪些？
• 推动真实世界证据在临床应用挑战在哪里？
• 真实世界研究的相关案例

• 真实世界证据具体是指什么？

严格说来，目前关于真实世界证据并没有一个通用的定义。

一般来说，真实世界证据（（Real World Evidence，RWE）是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况/或诊疗及保健有关的数据，经过分析后满足适用性的有可能产生真实世界证据。

与真实世界证据相关的主要有三个名词：随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）、真实世界数据（Real-World Data, RWD）和真实世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）。

真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。需要说明的一点是并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。

而真实世界研究则是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。

与真实世界研究相对的是随机对照试验（RCT），一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。但有其局限性，除了上文提到的将RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战；另外，针对某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等等。

举个例子，上海梅斯医药科技有限公司董事长张发宝博士在一次活动上曾分享，在如今的靶向药治疗时代，很多药物可以跨病种治疗，如果不同疾病有相同的遗传背景和基因突变的情况下，想要判断一种药物是否可以跨病种治疗，传统的临床试验是非常难的，而真实世界则可以为我们带来大量的、潜在的可分析的点。

2、 目前真实世界研究世界各地进展

事实上，虽然真实世界研究还处在早期阶段，但是全球使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验。

2008年美国FDA启动了哨点计划，利用现有的电子医疗健康数据实现对上市后医疗产品安全性的主动监测。

2009年美国复苏与再投资法案对实效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推动作用。基于CER的真实世界环境的背景，真实世界研究得以更广泛的应用。

2013年欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）参与了GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。

2014年EMA启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。

2016年12月，美国通过《21世纪治愈法案》，鼓励FDA开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。

2017年，药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）与EMA联合成立大数据工作组，旨在使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、医院记录和健康保险等数据。

2017-2019，在《21世纪治愈法案》的推动下，FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。

2018年12月，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一项最新的2019年战略框架，该框架计划在监管决策中推进真实世界数据的使用，该机构表示这是未来的一个战略重点。

日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术要求协调会层面提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。

3、真实世界研究在国内的进展

相比于国外的话，国内的进展算是稍微慢了一点。

2018年7月，国家药品监督管理局仿制药质量与疗效一致性评价办公室发布了“关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知”，该通知中对甲状腺片（40mg）的评价建议中指出“本品疗效确切，无需开展临床有效性试验或生物等效性试验，但应在后续临床使用中补充真实世界研究证据。”这是真实世界研究首次出现在国家局正式文件中。

2018年8月，在第八届中国肿瘤学临床试验发展论坛上，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组共同整理的《中国真实世界研究指南（2018年版）》对RWS给出了最为全面的解释和说明，这也是中国首个真实世界研究指南。

2018年11月，国家药监局相关部门组织学术界、制药工业界以及相关机构代表等组成课题组启动了关于利用真实世界证据支持药物研发与评价的相关指导文件的起草工作。

2019年5月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，并将探究真实世界证据的评价原则，以期为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。

2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会成立，未来三年，将陆续落实制订《中国中成药真实世界研究技术指导原则》等行业规范，构建中成药真实世界研究数据库，建立中成药区域医疗数据资源库。

2020年1月，《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则（试行）》文件正式出台。

4、真实世界数据常见的来源

前文我们讲到，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据，对真实世界数据的筛选至关重要，那么真实世界数据主要来源于哪里呢？

真实世界数据的常见来源包括但不限于：

（1）卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）：类似于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。

（2）医保系统：包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据。

（3）疾病登记系统：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记。

（4）国家药品不良反应监测哨点联盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。

（5）自然人群队列和专病队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库。

（6）组学相关数据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。

（7）死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库。

（8）患者报告结局数据：由患者自行填报的自我评估或测量的数据。

（9）来自移动设备端的数据：应用医用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。

（10）其他特殊数据源：部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库，如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等。

5、真实世界证据的应用主要有哪些？

《指导原则》对真实世界证据支持药物监管决策给出了几项应用范围，具体如下：

（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；

（2）为已上市药物的说明书变更提供证据；

（3）为药物上市后要求或再评价提供证据；

（4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。

总体上来说，RWS可应用于创新技术、器械及药品全生命周期的各个阶段，尤其是涉及到罕见病及中医药等方面，其最终目的是使患者和药企等各个利益相关方都能受益。

（1）开发阶段

以药物为例，在药品研发的实验室阶段，RWS有助于发现药物的新靶点。一项发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上的最新研究显示，来自美国临床大数据公司Flatiron Health和基因组大数据公司Foundation Medicine的研究人员利用大型临床基因组学数据库，证实以前已知的非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因组学特征与临床表型的联系，并证明利用病人日常就医中获得的真实世界临床基因组数据，有利于加强对新型疾病相关生物标志物的理解。

（2）临床阶段

在临床阶段，真实世界研究可以了解药品或器械相关治疗领域的疾病负担和未被满足的需求，从而可进行市场前景挖掘。如从真实世界数据库中了解该疾病的已有治疗产品、疗法等信息。同时，还可以帮助医药企业精准地定位目标患者分布的医院、科室，有助于临床试验受试者的快速入组。

（3）上市/发展阶段

在药品和器械上市申请阶段和审评阶段，真实世界研究有助于识别药物/器械的安全性风险，企业可以据此提前制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。

（4）上市后阶段

获批上市后，监管机构可以通过真实世界研究的结果持续跟踪和判断药品/器械的风险效益情况，开展药品/器械的安全性及和有效性监测。对企业而言，广泛收集RWD（如患者登记数据库的构建），开展真实世界研究，有助于其探索医疗解决方案新的适用人群和适用剂量，对产品进行全生命周期管理。另外，市场准入部门也能够利用真实世界数据开展卫生经济学评价和患者生命质量研究，展示创新药品及器械的经济价值和患者价值，研究结果可作为医保目录纳入、价格谈判的重要依据。

6、推动真实世界证据在临床应用挑战在哪里？

虽然真实世界证据有很多的好处，但是涉及到实际操作层面仍有很长的路要走。主要原因有以下几个方面：

首先，大家对于指导原则的理解和接受度不同，不同的项目在各自运用上或有差异；

其次，可以使用的成熟数据库和大数据的基础比较薄弱，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产生的真实数据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世界研究的一个最核心的问题。美国FDA在真实世界证据框架中强调，要得到符合监管要求的真实世界证据：一要有相关可靠的真实世界数据；二要有科学合理的研究设计；三要合规的开展研究，三方面缺一不可；

最后，涉及到个人数据的获取和访问，难免引发侵犯患者隐私的担忧，需要各方重视来自数据端的潜在风险。比如，英国的国家卫生服务体系（NHS）作为一种独特的综合医疗数据来源已经有所教训。2016 年，因为患者和医生的抗议压力，为了学术和商业用途收集匿名 NHS 患者数据的庞大计划取消。

2017年，信息专员打击了一家滥用数据的英国医院信托公司，该公司将其 160 万名患者的个人信息发送给了人工智能公司谷歌 DeepMind。甚至，也有制药商利用真实世界研究只是为营销作掩护，获取暴利。

所以，面对庞杂的大数据，用什么方法来保证数据的完整性和相关性，以及结果的可靠性，也是需要在实践中不断总结和提高的部分。这些工作并不是任何一家科研机构或是一家企业就能单独完成的，需要整个行业群策群力。

正如IQVIA真实世界洞察组资深流行病学专家殷铮曾表示，不管是罕见病还是非罕见病，对真实世界证据的应用都应该有一个完整的证据链，从医学或临床角度有一个很强的背景做支撑，有了很重要的发现后，再去找真实世界证据，尽量避免在某个时间，被政策所刺激而去进行真实世界研究。

• 真实世界研究的相关案例

在中国，虽然起步较晚，但是真实世界研究发展迅速，比如2015年贵州益佰制药推动的全球首个抗肿瘤药艾迪注射液的10万例真实世界临床研究启动；2016年12月，安徽九方制药的葛酮通络胶囊10万例真实世界研究项目启动；2019年9月，华润三九联合中国药学会中药临床评价专业委员会启动十万例配方颗粒安全性真实世界研究项目。

同时在政策的支持之下，也推动了一些医疗大数据企业的发展，据国内大数据服务企业零氪科技首席运营官罗立刚对媒体透露，零氪已有一些case在往前走了，主要是药品上市后扩适应症的真实世界研究，包括进口药，也有国内创新药。

除了医疗大数据公司之外，大型制药厂、医械巨头都纷纷参与其中，尤其是制药巨头像罗氏、辉瑞、武田等等，纷纷使用真实世界证据支持新适应症以及扩展适应症申请，并且有些成功获批。

罗氏：2018年2月，罗氏以19亿美元收购了美国癌症数据公司Flatiron Health。Flatiron Health拥有来自社区诊所和学术机构的近亿条电子医疗记录（EHR），其主要业务是通过分析美国患者的真实世界数据（RWD）为医药公司和研究中心提供建议。罗氏计划以真实世界证据（RWE）作为单臂研究（single arm study）的工具加速开发肿瘤药物。2018年6月，罗氏还以24亿美元收购了基因组分析公司Foundation Medicine。

赛诺菲：赛诺菲在数年前便将RWE纳入其战略发展规划，同时设立了RWE项目平台（RWE＆CO）。赛诺菲对真实世界的医疗及医药数据进行整合分析，旨在更好地助力新药疗法创新，提高患者管理能力，加强医疗干预、优化治疗结果。目前，该平台开发的研究项目已超过100个。

默克：2018年11月，德国默克与硅谷数据分析公司Palantir Technologies组建了一家名为Syntropy的合资企业。该公司将设在波士顿，专注于癌症数据分析工具。Syntropy的目标是帮助研究人员建立安全的合作管道，以更有效率的方式进行科学研究，并更迅速地将先进的治疗方式带给病患。

辉瑞：2019年4月，辉瑞宣布FDA批准了其Ibrance（爱博新）联合一种芳香酶抑制剂或氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌，这是FDA第一次基于药品上市后的真实世界研究数据（Real-World Data，RWD）审批的药物适应症，可以说是颠覆了业界人士对药物研究模式的传统认知。

医疗器械头部企业虽然起步较晚，但已经在试水真实世界研究领域。

美敦力：2019年8月，国际医疗器械巨头美敦力的一个真实世界研究项目刚刚完成，该项目历时近两年，研究对象是东南亚地区接受过其取栓疗法（器械）治疗的中风患者，主要内容是对患者进行信息登记与真实世界数据收集等研究工作。

参考资料：

1、《国家药监局一号文件释放利好，真实世界证据支持新药评审》，钛媒体；

2、《真实世界证据支持药物研发审评，这四点思考值得关注！》E药经理人，朱晶；

3、《关于“真实世界研究”，不可不知的3件事》，协和医学杂志，刘晓清/孙晓川；

4、《真实世界研究（RWS）大势已至，谁能抢得未来？》，思宇医械观察，Daisy P；

5、《大数据时代：制药巨头与医疗记录获取》，丁香园，flixchim；

6、《FDA发布2019战略框架:「真实世界数据」将纳入监管决策》，新浪医药新闻，范东东；

7、《国家药监局2020年1号通告：药品审评体系将生变，中国正发力在这一新领域补足短板》，每日经济新闻，段静远；

8、国家药监局官网；