聚焦眼科，基因疗法强势破局

遗传性视网膜疾病（IRDs）由于大多数导致疾病的基因突变已经被确认，因此IRDs被认为是基因治疗理想的疾病领域。

2017年，美国FDA第一次批准了治疗IRDs的基因疗法。该疗法是罗氏子公司Spark Therapeutics开发的Luxturna，可用于在儿童和成年患者中治疗由RPE65基因变异而导致的Leber先天性黑朦（LCA）。2018年11月Luxturna也获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准。通过FDA和EMA的批准让基因疗法迅速成为治疗眼科疾病的一种新模式。

最常见的IRDs包括视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、色盲症（ACHM）和X连锁视网膜劈裂症（XLRS）。除了IRDs，眼科难治性领域还包括年龄相关性黄斑变性（AMD）。据相关数据统计，该市场规模可达百亿美元。目前，采取基因疗法作为治疗难治性眼科疾病的一个重要突破口已经在众多药企的布局下加紧展开。

而在基因疗法中，以AAV病毒载体为主要应用模式，其中重组AAV递送的基因疗法的一个重要方向是CNS，包括眼睛和大脑。研究发现眼睛是一个相对隔离的环境，直接进行眼内注射递送AAV基因疗法能够达到治疗多种遗传性眼病的效果。临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。

近几年来眼科基因疗法领域更是涌现出众多创新疗法，今年10月，诺华公司通过收购眼科基因疗法公司Vedere Bio，由此获得Vedere公司正在开发以光感受器蛋白为基础的光遗传学基因疗法；SparingVision近期获得4450万欧元用于开发基于AAV的眼科基因疗法SPVN06；今年9月纽福斯的AAV候选基因疗法NR082获得美国FDA授予孤儿药称号认定，由此可见AAV基因疗法在眼科疾病领域具有强大的临床潜力。

结合此前在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表的一篇关于基因疗法在治疗眼科疾病方面应用的文章，目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，且适应证主要为IRDs领域，如视网膜色素变性和LCA，此外还包括AMD和葡萄膜黑色素瘤。

以下为贝壳社整理的部分有关眼科基因疗法的公司及相关产品介绍，希望能对大家有所帮助。

1、Gyroscope Therapeutics Limited

2020年10月，Gyroscope Therapeutics Limited宣布，在正在进行的I/II期临床研究FOCUS试验中，对首例患者采用Orbit™视网膜下递送系统（Orbit SDS）进行AAV基因疗法GT005给药，以治疗干性年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地理萎缩（GA）。

Orbit SDS使用柔性套管穿过脉络膜上方（巩膜和脉络膜之间的空隙），并进入视网膜下腔，然后通过套管中的微针前进，进行剂量注射。该方法可以将相关疗法注入视网膜后的空间，无需从眼睛中心移除组织或穿透视网膜，从而避免眼睛的结构遭到破坏。2019年4月，Gyroscope公司并购美国Orbit Biomedical公司，从此Orbit SDS归Gyroscope所有，随后Gyroscope对其进行进一步的开发。

GT005是一款AAV基因疗法，旨在刺激视网膜色素上皮细胞（RPE）产生补体因子 I （Complement Factor I，CFI）来恢复过度活跃的补体系统的平衡，以减慢或停止干性AMD的发展。补体系统是免疫系统的一部分，当补体系统过度活跃时，会引起炎症反应，从而损害健康的眼组织，而CFI是调节补体系统的关键蛋白，CFI的增加可以减轻补体系统的过度活动并减少炎症，达到保护视力的效果。

2、SparingVision

2020年10月，一家总部位于法国巴黎的专注于眼部疾病的基因疗法新锐SparingVision在最新一轮融资中获得了4450万欧元融资。

SparingVision目前正在开发一款叫SPVN06的基因疗法，用于突变性视网膜色素变性（RP）的治疗，这是一种最常见的遗传性视网膜变性，主要表现为慢性进行性视野缺失、夜盲，色素性视网膜病变和视网膜电图异常，最终可导致视力下降甚至失明，全球约有200万患者。

而SPVN06是一种专有的，与突变无关的AAV基因疗法，通过视网膜下单次注射神经营养因子，来阻止和预防导致失明的光感受器变性。今年6月，欧盟委员会授予SPVN06孤儿药称号。

3、诺华

2020年10月，诺华公司通过收购眼科基因疗法公司Vedere Bio，由此获得Vedere公司正在开发以光感受器蛋白为基础的光遗传学基因疗法，包含一个通过玻璃体注射的AAV基因疗法临床前计划，该计划的目标对象是由感光器官导致的视力丧失的全基因型患者。

光遗传学基因疗法的设计原理是将自然发生的光敏蛋白传递到特定的视网膜细胞，刺激目标细胞以感测信息，并传递到大脑的视觉处理中心。该方法能够绕过可能在视网膜变性中死亡的感光细胞。此外，Vedere Bio的新型AAV衣壳可以将这一光遗传疗法经玻璃体内（IVT）注射在眼部产生作用。

4、GenSight Biologics

2020年9月，GenSight Biologics向欧洲药品管理局提交其旗下产品Lumevoq的上市申请，用于治疗ND4基因突变的Leber遗传性视神经病变（LHON）。该公司计划在2021年下半年向美国FDA提交Lumevoq的生物制品许可申请（BLA）。

Lumevoq采用一种重组腺相关病毒血清型2 （rAAV2/2）载体，含有可编码人类野生型线粒体NADH脱氢酶4蛋白（ND4）的cDNA，专门为治疗携带ND4基因突变的LHON患者而开发。Lumevoq携带的ND4 cDNA带有特定的线粒体靶向序列（MTS），使mRNA能够被运送到线粒体表面的核糖体中，从而实现ND4基因的高效表达，进而使得缺失的线粒体蛋白ND4能够合成、转运、内化、准确定位到线粒体的基质中。

其中MTS技术是目前唯一允许缺失的线粒体蛋白主动穿梭到线粒体中的技术，能够恢复有效治疗LHON所需的线粒体功能。在接受Lumevoq单次治疗后，患者可获得长期的视力改善，甚至治愈。

此外，Lumevoq已于2013年获得了美国FDA授予的孤儿药称号。

5、纽福斯

2020年9月，纽福斯生物全资子公司Neurophth Therapeutics宣布，其眼科基因疗法NR082（NFS-01项目）获美国FDA孤儿药资格，用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变。

2020年5月，纽福斯公布了两项利用重组人腺相关病毒注射液（NFS-01 ，rAAV2-ND4）治疗LHON的临床研究数据，结果显示其具有积极的安全性和有效性。

6、强生

2020年7月，强生旗下杨森制药公布了其正在进行的I/II期试验MGT009（NCT03252847）的6个月数据。数据显示，低剂量和中等剂量的AAV-RPGR的耐受性良好，并表明视力有显著改善。

AAV-RPGR是腺相关病毒视网膜色素变性GTPase调节剂，可通过视网膜下注射给药治疗遗传性视网膜疾病X连锁视网膜色素变性（XLRP）。AAV-RPGR可将RPGR基因的功能拷贝递送至视网膜下空间，通过减缓视网膜退化，保护和改善视力。针对该疾病，目前还没有批准的治疗方法。

此外，2020年7月EMA和FDA授予了AAV-RPGR孤儿药称号。

整体来看，以上所提及的临床试验均采用AAV病毒载体达到治疗的目的，进一步验证该载体在眼科基因疗法中存在的安全性和有效性。

除了采用AAV病毒载体，眼科基因疗法还包括创新性技术。例如REGENXBIO的RGX-314基因疗法。

2020年9月，REGENXBIO公司宣布首位湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者接受了脉络膜上腔注射RGX-314基因疗法，脉络膜上腔注射的实现通过利用Clearside Biomedical的SCSMicroinjector®技术。

SCSMicroinjector®是一种用于诊所专业型、非手术注射药物到脉络膜上腔的显微注射。而脉络膜上腔注射给药被设计成在局部麻醉后，垂直于巩膜进行，一旦微针穿透巩膜并达到SCS（巩膜和脉络膜之间的边界），微针的开放斜角就会在这两层之间释放药物。当药物注射到SCS中，药物就可以从SCS扩散到眼睛的后部，靶向目标细胞。

眼科基因疗法的目的在于一次治疗，终身有效。相信随着第一款产品Luxturna的成功上市，接下来会有越来越多的产品进入市场，为身处灰暗世界的患者带来希望。