本土PD-1掘金海外市场，谁在悄悄“干一票大的”？

今年以来，特瑞普利单抗比较大的海外进展主要有两项，一是与Coherus公司达成11.1亿美元的商业化合作，Coherus将负责特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发和商业化；二是君实生物向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗的BLA，成为首个向FDA递交上市申请的中国PD-1单抗。

海外布局方面，目前特瑞普利单抗有包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等在内30项临床研究正在全球开展，其中包括 15 项关键注册临床试验。君实生物也表示，未来两年将计划向FDA提交更多新适应症的上市申请，用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种罕见和高发癌症。

其实在License out之前，特瑞普利单抗一直推行的也是中美双报策略，目前其在海外也获得了美国FDA授予的1项突破性疗法认定、3项孤儿药资格认定以及一项快速通道资格。以下是特瑞普利单抗在美国的部分适应症布局及临床试验进展情况（不完全统计）：

自2018年1月特瑞普利单抗获准在美国开展临床试验以来，鼻咽癌便成为其在海外推进最快的适应症：2020年5月，特瑞普利单抗二线治疗鼻咽癌获FDA授予的孤儿药资格；2020年9月，该疗法再次获得FDA的突破性疗法认定；2021年3月，向FDA滚动提交上市申请。

这背后是基于一项名为POLARIS-02的临床研究，君实生物在2020年ASCO年会上公布的数据显示，此Ⅱ期临床研究共纳入190例难治性/转移性鼻咽癌患者，其中20.5%的癌患者获得客观缓解，41.6%的患者获得了疾病控制，总体缓解率达到了主要疗效终点。

此外，特瑞普利单抗还有一项名为JUPITER-02的国际多中心的III期临床研究正在开展中，该研究联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者，目前已完成入组。

2021年1月，特瑞普利单抗一线治疗晚期黏膜黑色素瘤获得FDA授予快速通道资格。同时，特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤患者的临床试验申请获得FDA批准，同意直接开展III期临床研究，此前该联合疗法还获得了FDA的孤儿药资格认定。

黑色素瘤在我国是小癌种，预计2025年才8701例，而美国每年新增黑色素瘤患者约9000例。黏膜黑色素瘤则是黑色素瘤的亚型之一，患者对传统化疗不敏感，且对单药免疫治疗的应答率也极其有限。

研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者可获得48.3%客观缓解率及86.2%的疾病控制率。

2020年9月，特瑞普利单抗用于治疗软组织肉瘤获得FDA 颁发孤儿药资格认定。软组织肉瘤为罕见的异质性肿瘤，病理类型复杂、肿瘤异质性明显，目前临床治疗药物主要为细胞毒类抗肿瘤药物，其不良反应相对较大，因此对免疫治疗药物的开发具有重要的临床意义和价值。

另有业内消息称，君实生物准备在美国开展特瑞普利单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床。而根据此前一项回顾性研究，对157例晚期肝癌患者予以仑伐替尼＋特瑞普利单抗＋HAIC方案对比仑伐替尼单药方案，结果显示，三联治疗组患者取得显著的优势：PFS 11.1个月vs 5.1个月；ORR 59.2％ vs 9.3％。

在“出海”这件事上，百济神州早就开始了行动。2017年，其将替雷利珠单抗在亚洲地区（除日本）以外的实体瘤开发权益以13.93亿美元的交易价格给了新基，只不过后来随着BMS对新基的收购，该合作也随之终止，直到今年1月份，百济神州与诺华就替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成22亿美元的授权合作。

尽管一直都有License out的意愿，但百济神州对替雷利珠单抗的临床策略同样是中美双报。据悉，替雷利珠单抗是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产 PD-1 单抗，目前共有 15 项注册性临床试验在全球展开，已在全球入组 7,700 多例患者，其中包括中国大陆以外 20 个国家和地区的约 2,500 例患者。

从研发管线来看，目前替雷利珠单抗有6项不同适应证在美国进行第三阶段的关键性临床，包括2线非小细胞肺癌、1线肝细胞癌、1线胃癌、1线食管鳞状细胞癌等，以及三项在实体瘤、血液肿瘤领域的试验已进入临床1b阶段。

去年11月，百济神州宣布替雷利珠单抗对比多西他赛针对接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的全球 3 期临床试验（RATIONALE 303 研究）达到中期分析主要终点。这是替雷利珠单抗首项取得积极结果的全球关键性临床试验。

RATIONALE 303研究是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，共在10个国家入组了805例患者，以2：1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

2021年1月，百济神州宣布替雷利珠单抗对比化疗用于治疗既往接受过全身疗法的晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的RATIONALE 302全球3期临床试验达到总生存期（OS）这一主要终点。

RATIONALE 302是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验，该试验的主要终点为在意向治疗人群（ITT）中的总生存期。在横跨亚洲、欧洲和北美的11个国家和地区中，共有512例患者入组了该项试验，以1：1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或化疗试验臂（用药选择包括研究者选择的紫杉醇、多西他赛或伊利替康）。

试验结果表明，针对ITT人群，替雷利珠单抗在总生存期中取得了具有统计和临床意义的提高。

早在2018年1月，百济神州就宣布替雷利珠单抗用于先前未经治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一项全球3期临床试验已完成了首例患者入组。

此项3期、开放标签、多中心的随机试验计划于中国、美国、日本、英国、德国、西班牙、捷克共和国、法国和意大利的约110个癌症中心招募约640名患者，旨与索拉非尼比较，评估替雷利珠单抗在不可切除HCC患者中作为潜在一线治疗方案的有效性和安全性。

此外，替雷利珠单抗另一项用于治疗既往接受过治疗的不可切除HCC患者的关键2期临床试验（NCT03419897）入组了来自亚洲和欧洲的8个国家和地区共249例不可切除HCC患者，其中138例患者既往接受过一项全身系统疗法，111例患者既往接受过至少两项疗法。患者接受了替雷利珠单抗每3周1次、每次剂量为200mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

基于此项研究结果，2020年7月百济神州已在国内提交了雷利珠单抗于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新适应症上市申请。

2018年12月，百济神州宣布替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的全球3期临床研究实现首例患者入组。

这是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，该试验计划在全球160个研究中心进行，招募大约720例胃癌患者，接受替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗，主要研究终点是无进展生存期和总生存期。

信迪利单抗在海外市场的合作方一直是礼来，早在2015年信达和礼来就开始了合作之旅，直到2020年8月，双方的合作又再次升级。据悉，在信迪利单抗的研发、生产、商业化整个过程中，礼来都参与其中，严格把控质量。

海外布局方面，目前信迪利单抗在研适应症涉及非小细胞肺癌、食管鳞癌、外周T细胞淋巴瘤等。

据2020年12月礼来官网披露的一则消息显示，礼来已就信达生物与其合作研发的信迪利单抗拟在美国市场上市进行布局，申请的适应证为非小细胞肺癌，目前处于临床第一阶段，与抗VEGF单克隆抗体IBI 305进行联合试验。

2020年4月,信达生物宣布,FDA授予了信迪利单抗孤儿药资格,用于治疗食管癌。据悉,信达生物正在开展一项信迪利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的、局部晚期复发性或转移性食管鳞癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、III 期临床研究(ORIENT-15)。2020年2月，美国FDA批准此项全球多中心临床研究在美国开展。

此外，信迪利单抗另一项用于晚期食管鳞癌二线治疗的随机对照II期临床研究(ORIENT-2)也达到预设的主要研究终点。

在外周T细胞淋巴瘤这一适应症上，信迪利单抗也已于2020年3月获得了FDA授予的孤儿药资格。此外，信迪利单抗用于治疗尿路上皮癌的也处于海外关键注册临床阶段，由礼来负责，尚未启动。

2020年4月，恒瑞医药将卡瑞利珠项目有偿许可给CrystalGenomics，后者获得在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利。

实际上，合作与自主推进是恒瑞医药布局海外的两条路径。据悉，恒瑞医药在海外拥有6大研发中心，其中美国研发中心主要从事新药临床研究、新药技术项目引进或转让，并负责向美国FDA申报和注册药品。

2018年12月，恒瑞就卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心III期临床试验与FDA进行了沟通，FDA同意该试验在美国、欧洲和中国同步开展。其中，国际实验目标人数为510人，第一例受试者已于2019年6月10日入组。

根据18年10月份发表一项SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃及胃食管结合部腺癌的Ib期研究，SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率高达50%，6周的疾病控制率达到93%。

2019年4月，恒瑞发布公告显示，FDA已完成卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验研究的安全性审查，同意即将开展的III期临床试验，并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时，提前申报生产。