全球首个！微芯生物PPAR全激动剂「西格列他钠」正式获NMPA批准上市

贝壳社 3年前 (2021-10-20)

继吡格列酮后，全球迎来首个非TZD结构的PPAR全激动剂。10月19日，据国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，微芯生物的1类新药西格列他钠（双洛平）正式获批，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

111.webp

截图自NMPA

对标西格列汀

据悉，此次获批基于微芯生物曾在ScienceBulletin期刊发表的两项确证性3期临床试验数据。结果表明，与西格列汀相比，2型糖尿病患者经西格列他钠治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）绝对值较治疗前降低1.32%-1.52%，且32mg和48mg两个剂量均显示出具有持续和有临床意义的血糖控制作用。此外，在有效控制HbA1c的同时，西格列他钠两个剂量组在空腹血糖、胰岛素抵抗指数、餐后2小时血糖、游离脂肪酸、甘油三酯等一系列次要疗效终点指标中，均显示出优于对照药的疗效趋势。安全性方面，西格列他钠两个剂量组与安慰剂和西格列汀对照组相比，在不良事件总体发生率和程度分级上均基本一致。两项试验中观察到西格列他钠治疗组出现较低频率的与PPARγ激活相关的副作用，如水肿事件和体重增加，但均明显低于TZD类药物的报道情况。

公开资料显示，西格列他钠（ChiglitazarSodium）是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，能同时激活PPARα、δ和γ三个亚型受体，并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。

且与以噻唑烷二酮（TZD）类为代表的第一代胰岛素增敏剂相比，在2型糖尿病治疗中，西格列他钠不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常伴发的脂代谢紊乱和血压异常，进而有益于心血管并发症的预防和控制，是新型且更为综合的2型糖尿病药物治疗手段。

值得一提的是，早在2009年默沙东的磷酸西格列汀片就已进入国内，并于2017年进入国家医保目录，随后凭借医保优势快速放量。据相关统计，2020年磷酸西格列汀片在城市公立医院、县级公立医院的销售额为11.72亿元。

NASH潜力新药

除了用于2型糖尿病，从目前的临床结果来看，西格列他钠还可显著降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶，有望成为非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病（NASH/NAFLD）治疗的潜力新药。《非酒精性脂肪性肝病防治指南》指出，NAFLD是全球最常见的慢性肝病，且NASH患者10-15年内肝硬化发生率高达15%-25%，而脂肪性肝硬化发生原发性HCC、肝衰竭和移植肝复发的概率为30%-40%。

其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，主要包括非酒精性单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。此外，NAFLD患者通常伴有2型糖尿病、中央性肥胖、高脂血症、高血压等。

然而从疾病进展来看，NASH主要发生在脂肪肝（大量脂肪在肝细胞堆积），免疫炎症反应，纤维化，癌变等4大阶段。因此，目前NASH药物开发主要包含影响脂代谢的靶点、炎症靶点、纤维化靶点、降体重等靶点。譬如，PPAR激动剂、ACC抑制剂、CCR2/CCR5、ASK1抑制剂、FXR激动剂。

即便靶点众多，截至目前，全球仅Saroglitazar一款NASH新药获批上市。据悉，Saroglitazar是一种PPARα和γ双重激动剂，而西格列他钠作为PPAR全激动剂，具有突出的糖脂代谢调节作用和一定的抗炎效果，相比Saroglitazar具有更全面的临床效果。

小结

2019年中国已有1.16亿糖尿病患者，其中约90%为2型糖尿病，且仍有56%的患者未诊断，随着确诊人数的不断增加，预计到2030年，国内糖尿病人群将达到2亿，市场空间广阔。此外，据EvaluatePharma预测，全球NASH药物的市场规模将在2025年将达到400亿美元，目前虽有默沙东、辉瑞、礼来等众多药企入局，但均为取得相应成果，属即将爆发的蓝海市场。

西格列他钠作为首个非TZD结构的PPAR全激动剂，在拿下2型糖尿病后，亦有望成为NASH领域的下一个重磅潜力新药。