新冠口服特效药似乎让人们看到了结束疫情的希望。
面对反复来袭的新冠疫情，接种疫苗已逐渐成为世界各国的共识。近日，各家药企相继宣布第三季度财报，按销售额排榜，新冠疫苗及相关治疗药物多款进入前10榜单。辉瑞（BioNtech）的BNT162b2前三季度销售额为242.77亿美元，预计全年销售额为360亿美元；莫德纳（Moderna）的mRNA-1273前三季度销售额107亿美元，预计全年150~180亿美元；再生元的中和抗体REGN-CoV前三季度销售额47亿美元，预计全年销售额70亿美元。
而就在本月（2021年11月）的4日和5日，默沙东和辉瑞先后公布了各自新冠口服特效药的治疗效果数据，并都因此获得股价飙升，默沙东股价在消息公布后当日上涨2.1%，辉瑞则于次日股价上涨10.86%，数据在一定程度上反映出资本市场对新冠口服特效药的看好，疫情或将迎来终结？
实际情况并非如此乐观。
目前，在预防感染和降低重症及死亡率方面，疫苗的作用仍然不可取代。特别是在部分国家和地区，人群的普遍接种尚未完成，疫情防护措施和民众认知也有待提升，疫情仍有进一步蔓延的趋势。
新冠口服特效药（Molnupiravir与Paxlovid），对于部分确诊患者能够起到很好的治疗效果，如降低住院率和死亡风险，但其尚不能完全代替疫苗接种。正如很多专家所言：口服特效药与预防性疫苗完全不冲突，实际上，打了疫苗再常备口服药预防是最保险的。
我们不能完全寄希望于口服特效药来终结疫情。但口服特效药的出现，大大地丰富了我们对抗新冠病毒的武器库。接下来本文将对新冠病毒的感染机制及潜在成药靶点进行梳理，并着重介绍辉瑞和默沙东的两款新冠口服药物的作用机制及临床试验结果。
SARS-CoV-2是一种RNA病毒，主要通过Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）结合宿主细胞上的细胞表面受体ACE2（血管紧张素转换酶2）。S蛋白S1亚单位的N端结构域（S1-NTD）和C端结构域（S1-CTD）都能作为受体结合域（RBD）。一般认为S1-NTD结合糖类受体，S1-CTD结合蛋白类受体。继而病毒基因组通过以下两种方式进入宿主细胞质：
1) 在被丝氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接与质膜融合；
2) 利用宿主细胞的内吞机制，内吞病毒粒子在内核体中经历一系列激活步骤。
病毒基因组也作为信使RNA发挥作用，通过宿主细胞机制翻译出一系列蛋白质，如3CLPro（3C样蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）。SARS-CoV-2基因组还编码结构蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。RdRP对病毒复制至关重要，因此是抗SARS-CoV-2药物的一个有吸引力的靶点。
图1 SARS-CoV-2的感染机制及潜在治疗靶点 [1]
简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
目前，疫苗和单克隆抗体已被证明对新冠病毒感染是有效的。然而，世界范围内出现了越来越多的突变毒株，且疫苗和单克隆抗体药物在运输、使用过程中也有一定的局限性。因此，如何有效治疗已感染新冠病毒的患者是当务之急。Molnupiravir与Paxlovid作为穿透力强的小分子抑制剂，近日先后传出的利好消息让人为之振奋。
近日， Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）获得了英国药品和保健产品监管局（MHRA）的上市批准，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者。让业界及大众对其作用机制产生兴趣。
图2 Molnupiravir诱导RNA突变的两步模型 [2]
Molnupiravir是一种核苷类似物，在体内的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp错误地将其作为底物，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，即NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变。包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以与 RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，这解释了该药物如何逃避校对并合成突变的RNA。
Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期数据表明，Molnupiravir降低了约50%的住院率或死亡风险，7.3%接受Molnupiravir的患者在随机分组后的第29天住院或死亡，而安慰剂治疗的患者有14.1%。在第29天时，在接受Molnupiravir的患者中没有死亡报告，而在接受安慰剂的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰剂组中，发生的任何级别不良事件分别为35%和40%。药物相关不良事件的发生率分别为12%和11%，与安慰剂组（3.4%）相比，Molnupiravir组（1.3%）因不良事件而停止治疗的受试者较少。
早在2002年，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。
图3 SARS-CoV-2 Mpro的三维结构 [3]
SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。
11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院率和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值则为0。
首先说明一点，由于是不同的试验，直接拿来对比是不严谨的。但仅从各自的试验结果来分析其有效性，似乎Paxlovid更具有优势，Paxlovid能够将住院/死亡风险降低89%，Molnupiravir只能够降低50%。另外，从原理上来说，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻断了病毒复制过程；而Molnupiravir并没有阻断RNA的复制，而是通过给病毒“假”的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。但突变之后的RNA所组成的变异病毒是否还有毒性，这仍然有待进一步的研究验证。从这两方面来看，Paxlovid似乎更具优势。
新冠口服特效药有望与新冠疫苗、中和抗体和其它新冠疗法一起，为人们提供多重保护，遏制疫情的发展蔓延。口服小分子药物为未接种疫苗，或对疫苗反应不佳的免疫功能低下人群，提供了一种防止疾病加重的方法。期望随着疫苗接种率的提升和相关治疗药物的问世，疫情对于世界生产和生活的冲击能够早日消弥。
1. J Pharmacol Exp Ther 375:127–138, October 2020.
2. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746.
3. L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).
4.辉瑞，默克公司官网
作者：北北
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