迸发锵锵力量，RDN介入疗法开启高血压治疗新时代

高血压是我国常见的慢性疾病之一，据《中国心血管健康与疾病报告2021》中的数据显示，我国成人高血压患者已达2.45亿[2]。同时，随着中国未来经济的发展和人口老龄化、城镇化进程的加快，高血压的患者人数将呈现上升的趋势。尽管高血压具有易诊断的特点，但是目前我国高血压的治疗状况不甚理想。2023年1月，英国医学杂志（BMJ）最新发表了对中国155,049人次的调查报告结果， 2018年我国成年人（18~69岁）高血压患者中病情控制不佳的人数高达87.6%，此外，高血压的知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，分别为38.3％、34.6％和12.0％^[3]。

20世纪50年代起，降压药物逐渐广泛应用于临床，并显示了治疗有效性。直至今日，临床上高血压主要以药物治疗为主，且可供高血压患者选择的药物种类较多，常见的一线药物种类包括利尿剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等。但在全球范围内，仅约20%的患者人群接受治疗且将血压控制到目标水平^[13]，血压控制不佳的情况可归因于长期规律的药物服用缺乏依从性、患者服用加压药物出现不耐受的情况、药物存在浓度波动等问题造成。同时，流行病学研究表明，在所有高血压患者中有10%属于顽固性高血压（RH）^[14]，这类患者在排除了继发性高血压外，在完全依从降压药物治疗后，血压仍无法达到目标范围。

传统疗法难以满足临床需求，亟待行之有效、安全微创的非药物降压治疗手段。尽管外科手术的方式逐渐失去优势，最终彻底摒弃，但其临床上初步证实了肾脏交感神经切除术在血压控制上的有效性。随着血管介入微创技术快速发展，外科手术去交感神经的治疗方法焕然一新，最终演变为了经导管肾交感神经消融术（Renal Denervation，RDN），现代化的治疗目标致力于通过微创的消融手段规避外科手术带来的各种副作用，同时具备长效性、持续性的降压获益，以达到优于药物治疗的疗效。

然而，于2014年公布的研究阶段试验即多中心、盲性、随机对照试验Symplicity HTN-3，术后6个月其结果显示，虽然RDN在治疗难治性高血压中未发生明显相关的安全性事件，但其降压效果并不优于药物治疗^[17]。这一阴性结果引发了对RDN疗法有效性的巨大争议，因此，后续美敦力暂停了Symplicity HTN-4试验和其在印度和日本的HTN临床的入组工作。

随后几年间，行业进一步加深对RDN 的认识，业内先后进行多起试验研究，其中，重要研究Spyral HTN试验有望转变Simplicity HTN-3的结论。2015年，美敦力采用第二代SpyralTM 系统，即改进后四电极螺旋形射频导管，并调整了试验设计，随即启动了新的SPYRAL HTN MED 临床试验项目，包括SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED。两项临床试验结果公布，均显示效果积极，且两项研究未报道RDN相关的安全事件^[19，20]。

GSR（Global SYMPLICITY Registry）是全球范围内规模最大的RDN前瞻性、单臂、全球、观察性、真实世界的登记研究，共纳入超过3,000例血压控制不佳的患者。2021年，EuroPCR报告GSR的研究结论，使用Symplicity 系统行 RDN的降压具有长期有效性，各患者群体血压显著下降约16.7mmHg，降压效果可持续术后3年，且不受抗高血压药物的影响。另外，在亚洲的长期随访结果也显示其有效性；在安全性数据方面，未发生与RDN器械或手术相关的安全性不良事件^[21]。真实世界的临床情况复杂且多变，GSR研究进一步证实了RDN的临床获益。在一系列证据的积累下，行业的曙光涌现。

再度回首，曾经SYMPLICITY HTN-3的挫折并不意味着RDN技术的终结，反而带来的是一种理性的思考——从导管设计、消融策略到临床试验的设计重新审视导管RDN ，正是这些宝贵的经验推进了RDN技术优化与迭代，也使得行业更加重视临床试验中的监管控制等。后续的产品配备着先进的消融设备、完善的研究设计、严格实施的临床试验陆续问世。2020至2021年期间，美国食品药品监督管理局（FDA）认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”。现阶段，去交感神经消融术的相关研究成果逐步沉淀，正汇集成一股突破力量。

两项为期十年的随访调查结果进行比较，可以发现对于顽固性高血压患者来说，药物疗效在10年后消退并出现血压上升的现象，而RDN术后10年降压依然有效。同时，行RDN术可降低患者对降压药物的依赖性，接受RDN的患者平均使用的药物种类由手术前的4.9种减少为4.5种^[25，26]。

• 2021年，美国心血管造影和介入学会（SCAI）与美国国家肾脏基金会（NKF）专家发布《高血压RDN应用专家共识》，支持RDN的有效性和安全性^[27]。
• 2021年，欧洲高血压学会（ESH）RDN意见书中，表明RDN耐受性良好、降压效果持久，可作为一种替代或附加的高血压治疗策略^[28]。
• 2020年，亚洲RDN共识声明中，表明在血压目标难以达到和维持的情况下，RDN可以单独作为一种降压策略，也可以与药物治疗联合使用，心血管疾病风险较高的群体应考虑RDN ^[29]。

2023年2月15日，ESC/EAPCI在European Heart Journal上联合发布了RDN治疗高血压的共识文件，此次共识中对于RDN的临床应用前景释放了更为正向的信号。共识中回顾了既往临床研究的有效性和安全性的循证证据。在适应证方面，建议RDN介入治疗不再仅作为未控制的难治性高血压的治疗选择，并扩大了其适用的获益人群至控制不佳的高血压患者群体。此外，对于长期服用降压药物但不耐受、依从性较低的患者也是一个良好的治疗选择^[22]。

射频消融技术利用高频交变电流，使周围组织中的离子产生高频振荡，并相互摩擦产热导致组织凝固性坏死。肾动脉周围交感神经错综复杂、密集分布。相对周围组织，由于神经纤维的电阻较低，电流更为容易通过，所以神经组织内电流密度更高，更易获得更多的能量使其温度较周围组织更高。而神经纤维损毁的温度阈值低于血管内皮和平滑肌，所以进行射频RDN消融时，神经纤维相对血管内皮、中层平滑肌、外膜更容易受热坏死，同时，合适的温度也将确保肾动脉血管内皮不会损伤，防止肾动脉结构的发生改变甚至狭窄等严重的不良后果。

此外，由于大量的交感神经纤维分布于肾主动脉远端及其分支血管 ^[31]，消融范围不应仅仅局限于主干，还应该覆盖肾主动脉远端、分支动脉以及可以消融的副肾动脉，以达到更好的消融效果。

在实际操作时，RDN装置可沿着经皮血管路径如股动脉或桡动脉等适宜的血管路径，将导管推进到达目标消融位置。随后，通过消融导管头端实时检测反馈的温度及阻抗等传感数据，智能设定射频能量的输出功率，射频能量透过肾动脉的内、中膜，将有效抵达外膜上的交感神经纤维并使之失活，从而在保留交感神经节的同时，有效地消融节后纤维，从而抑制交感神经过度兴奋以达到降压目的。

• 消融电极的设计需符合环肾动脉螺旋状消融的特征

• 达到温度、功率和阻抗的精准测量控制，智能化、自动化输出适当的消融功率

• 消融电极与组织形成良好和稳定的接触，保证电极的有效贴壁

• 注重连续能量场的实现，提供稳定的能量释放以实现有效、全面的消融

• 智能化的RDN系统以保证手术标准化和效果，缩短医生学习曲线

为了实现在保留交感神经节的前提下，达到接近外科手术切除神经节等效的消融范围，且避免直立性低血压等副作用这一最终目标，除了导管性能以外，在术式探索中发现，导管抵达肾动脉的远近端位置、射频能量传送至交感神经的深度、肾动脉消融点数、肾动脉消融面积、神经的损伤程度等诸多因素均影响着实际的治疗效果。行RDN时，应选择肾主动脉及其分支进行联合消融；选择尽可能多的有效消融位点；根据消融位点，调整消融能量和能量的持续时间，以降低不良反应发生率。

第一代RDN代表产品是美敦力的Symplicity Flex。在导管设计上沿用了心脏电生理消融产品的理念，采用单点消融大头电极的设计。单电极消融导管是一种“点接触”的导管设计，虽然可以消融阻断肾交感神经，但因为贴合能力差、对于血管的贴靠性不稳定，容易受到血管舒缩搏动和呼吸运动的干扰，进而容易造成消融不彻底。第一代产品由于手术标准化程度低，对于术者的操作水平要求较高，需要手动输入参数设定，在操作过程中也主要依赖医生进行手术进程的判断，这造成手术时间长、消融效率低下等弊端，目前已被行业淘汰。

连点成线，实现更服帖的“线性贴合”

第二代RDN技术的代表产品是美敦力优化后的Symplicity Spyral。针对第一代导管电极数量少、消融效率低的问题，第二代RDN产品的导管增加了电极数量，减小了电极的直径。使用直径较小的多电极导管，可实现肾主动脉联合分支动脉消融，故降压幅度得到了一定提升。

同时，通过采用螺旋形导管设计，引入“线性贴合”概念，但是由于导管设计缺陷，螺旋形结构在迂曲的主干或分支血管中顺应性不够，难以跨主干和分支血管进行消融。在较小直径的血管中，导管的螺旋结构被拉长，电极离散度大幅度增加，因此出现消融能量场不连续的现象。而在较大直径的血管中，虽然螺旋结构能够较好保持，但电极贴靠不足。

此外，第二代产品增加了部分智能设计，例如温度、阻抗检测辅助医生进行判断和操作，但依然缺少功率的实时检测，无法提供完整的量效反馈和智能逻辑。

虽然第二代产品已经实现诸多改变，业内多家企业依然投注着大量的精力攻克技术壁垒、制造更为优良精益的器械设计，致力达到全方位的消融位点、良好的贴壁顺应性以及智能消融等目标。基于对产品研发的深度理解和夯实的技术沉淀，魅丽纬叶以独特的创新性视野，在第三代RDN消融导管的产品设计中引入“面贴合”概念，采用网篮状的电极设计，且进一步扩充了电极数量。

由网篮构成的网面可以提供足够的三维支撑力，螺旋状分布的6个电极将实现与血管内壁的良好贴合，确保了能量场的连续运行以实现稳定有效的“整体”消融。网篮在起始时处于回抱状态，在进入血管后通过体外手柄推钮使之主动扩张。

由于网篮状电极在不同程度下电极间的轴向离散度改变小且径向变形幅度大，因此，在复杂的三维空间中能够顺应不同血管形态，其适配的血管直径广，直径在3mm到12mm的范围之间均可适应。在良好顺应性贴合的基础上，通过迂曲的血管到达分支血管，消融更广泛的区域。

在设备设计上，第三代产品的6个电极为并联关系，呈螺旋状排列分布，具备各自独立通路，每一条能量通路均可单独测量时间、功率、温度和阻抗，从而进行实时的控制操作，智能加载射频能量以确保消融精准度，从而有效、完整地损毁通路上的交感神经，以交感神经节切除术的降压幅度为极致追求目标。在操作上，温度、阻抗实时反馈贴壁效果和消融的效果，避免医生依靠经验进行判断，整体上提升手术效率。

• 魅丽纬叶：RDN消融系统Netrod®在2019年获得了国家创新医疗器械特别审批，于2020年获得CE认证， 于2021年获得由美国FDA授予的“突破性设备”认定。于2022年12月，公司已完成RDN产品临床试验全部患者的出组及临床试验的数据审核，正在申报国家药品监督管理局（NMPA）产品注册，有望成为国内首个获批的高血压微创治疗器械。
• 百心安：第二代Iberis®采用多电极肾动脉射频消融导管系统是螺旋4电极结构，与美敦力Symplicity Spyral™外观类似。消融导管头端采用镍钛记忆合金，可自动恢复成螺旋状。公司于2022年1月26日公布，已完成第二代Iberis®临床试验患者入组程序。
• 信迈医疗：肾动脉标测射频消融导管和配套使用的标测射频消融仪SyMapCath®™ /SymPioneer®™采用单电极的设计，探索能够选择性地去除肾交感神经的消融方式。2022年2月，公司宣布注册临床试验（SMART Study）顺利完成全部患者入组。
• 微创电生理：FlashPoint™肾动脉射频消融系统于2017年通过国家食品药品监督管理局（CFDA）的审查，进入创新医疗器械特别审批程序。截至2023年3月，正处于动物实验阶段。

有效性评价的设定是临床试验关注的重点，也将是之后RDN产品商业化开发的科学基础。首先，如ESC/EAPCI关于RDN治疗成人高血压的临床共识中所述，在尚无RDN产品获批上市的情况下，RDN器械的临床试验设计应与药物治疗进行优效性检验试验，即需验证RDN治疗优于药物治疗。长远来看，未来如有产品获批上市后，后续将基于大量的样本与严格的非劣效性界值，开展与上市产品的“头对头”非劣效性试验设计，进而评估产品的安全性和有效性^[22]。

再者，血压降幅与主要临床结果事件包括高血压靶器官损害、心血管并发症以及总体死亡危险等的相关性以及预测这些临床结果事件的能力有着大量研究和证据支持，RDN的临床疗效理所应当体现在血压降低程度这一硬指标上。2018年12月5日，美国食品和药物管理局（FDA）召开了循环系统器械专家组会议，对RDN临床试验的有效性终点设计提出了建议，直接的降血压获益是RDN是否达到有效消融的主要临床指标，专家组根据之前的关键性临床试验和中心对于器械和放射健康（Devices and Radiological Health, CDRH）建议[36]，应当以直接的血压降低作为主要疗效终点来评价新型的RDN降压器械。现阶段，胜率（win ratio）、药物负荷减少等复合性的临床指标或许具有临床意义，但因为缺少证据支持这些终点的临床意义，并非最佳的RDN降压有效性的硬性终点，可作为次要有效性指标继续更为深入的探究。

RDN领域的先行企业们，仍需继续优化产品设计与结构，提升产品性能和质量以达到高消融效能，以外科手术可能带来的降压幅度为目标，即在收缩压卧位时降幅达到40-60mmHg的量级。RDN发展的终极目的是提升患者血压达标率，为患者争取更多临床获益。基于此，未来临床试验结果判定的逻辑，将从个体的降压幅度到群体的降压幅度，再到因血压升高造成的心脑血管不良事件的减少，远期到高血压相关的总体死亡危险的降低、患者预期寿命的延长。

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