“人用+兽用”双管齐下，背后的狂犬疫苗市场

狂犬病毒结构

来源：Nature Review Disease Primers，doi

狂犬病毒具有嗜神经性，最初进入伤口时不进入血液循环而是在被咬伤的肌肉组织中复制，然后侵入外周神经系统向中枢神经系统移行。病毒在中枢神经系统增殖后再扩散到其他神经节和感觉突触。肌肉繁殖到周围神经感染，再到中枢神经移行的感染机制造成了狂犬病具有潜伏期，并且期间无任何症状。

狂犬病毒致死机制

来源：每日医学文库

人体被传染源动物咬伤的程度和部位不同，其发病时间也不同，病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短，狂犬病潜伏期从5天到数年不等。

我国的狂犬疫苗发展经历了四代，使用的狂犬病疫苗可以分为动物细胞狂犬疫苗和人源细胞狂疫苗两种，前者使用Vero 细胞、鸡胚细胞或地鼠肾细胞培养，后者使用人二倍体细胞。

1930年，我国成功研制出羊脑神经组织狂犬病疫苗，但由于安全性和免疫效果差的相同问题，并未广泛使用。直到1965年起，前苏联和中国在以往积累的原代肾细胞培养经验基础上开展了原代细胞疫苗研究，地鼠肾细胞疫苗成为主要方向。

1980年，国产地鼠肾细胞原制佐剂疫苗获批上市并替代了羊脑组织疫苗。之后，地鼠肾细胞疫苗又历经了浓缩原制佐剂疫苗、浓缩纯化佐剂疫苗和浓缩纯化无佐剂疫苗阶段，疫苗安全性及药效均得到了较大提升。

1994年，国内引进Vero细胞狂犬病疫苗，并在此基础上成功自主研发。因其质量可控、可大规模生产、成本较低等优势在国内快速放量，逐渐取代地鼠肾细胞狂苗成为国内使用的主流狂犬病疫苗。

2014年，国内有康华生物自主研发的首款纯化人二倍体细胞狂犬病疫苗上市。相较于传统的 Vero 细胞培养的狂犬病疫苗，人二倍体细胞狂犬病疫苗以人体细胞为基底培养，接种后可产生可靠的免疫应答和高滴度的中和抗体，具有更高安全性和免疫原性，是传统狂犬病疫苗的有力补充，并且由于人体细胞亲和力更高，相比动物细胞会更适用于过敏体质者、老人及儿童等免疫力偏低的人群，人二倍体细胞狂犬病疫苗被世界卫生组织称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，正逐步崛起。

常用狂犬疫苗比较

来源：财通证券

国内的狂犬疫苗的从青涩走向成熟用了近一百年的时间，近几年逐渐迎来了狂犬疫苗的黄金时代，如今的狂犬疫苗市场形成了Vero 细胞培养的狂犬病疫苗为主流，人二倍体细胞狂犬病疫苗有望替代传统狂犬疫苗的趋势，总而言之，狂犬疫苗的不断更新升级使得狂犬病不再让人谈之色变。

作为传统狂犬疫苗，Vero细胞狂犬疫苗在国内狂犬疫苗市场依旧是独占鳌头。2022年，以成大生物为首开发的Vero细胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市场的主导者，占据75.0%的市场份额；人二倍体细胞培养狂犬病疫苗和原代细胞培养狂犬病疫苗（包括地鼠肾细胞人用狂犬病疫苗和鸡胚细胞人用狂犬病疫苗）分别占据18.2%和6.8%的市场份额。

不过相对于2020年88%的市场份额，Vero细胞狂犬疫苗市占率成下降趋势，主要是因为近年来人二倍体狂犬病疫苗的崛起而逐渐抢占市场份额，未来人二倍体狂犬疫苗的增长势头将更迅猛。

国内2020年狂犬病疫苗批签发分布情况

来源：华泰研究

因此，人用狂犬病疫苗(Vero细胞)和人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)是企业目前主要的研发方向。

国内人用狂犬病疫苗研究情况

来源：公开资料整理

Vero细胞在研疫苗中，十数家企业同台竞技。其中华兰疫苗领先，已完成现场核查、纳入优先审评，并提交上市申请；金迪克生物、武汉所、惠康生物已完成Ⅲ期临床试验；天津津斯特、大连雅立峰、智飞龙科马等6家企业处于临床Ⅲ期试验阶段，依生生物、广州瑞贝斯和亚泰生物3家企业进入I期临床试验。

再看人二倍体细胞狂犬疫苗赛道。人二倍体狂犬疫苗不存在致瘤的潜在风险，且与人的抗原性一致，避免了疫苗中的宿主蛋白和外源DNA残留问题，具有更高的安全性，有较大替代vero细胞狂犬疫苗的市场空间。目前赛道尚不拥挤，康华生物在该赛道一家独大，因为自2014年以来国内仅有康华生物一家获批上市生产。

未来二倍体细胞狂犬疫苗成长潜力巨大，民海生物、辽宁成大、成都生物制品研究所、智飞生物等企业也紧随其后布局人二倍体细胞狂苗。其中民海生物已提交上市申请，智飞生物已完成Ⅲ临床实验，辽宁成大、成都生物制品研究所已进入Ⅲ临床实验，预计2023—2024年国内人二倍体狂苗市场将会形成康华生物、康泰生物（民海生物）、智飞生物三足鼎立的局面。

在二倍体细胞狂犬疫苗逐渐茁壮成长的当下，我国的新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也在悄然发展。自2013—2016年非复制型人用狂犬病mRNA疫苗CV7201在德国进行Ⅰ期临床试验，这是首次将狂犬病mRNA疫苗用于临床研究。

国内对于狂犬病mRNA疫苗的三针免疫尝试，国内厂商艾美疫苗已经走在了前面，并在2022年11月发表了LVRNA001疫苗临床前研究结果；另外云顶新耀也于2022年12月公告其狂犬病mRNA疫苗概念验证阶段研发成功。

国内兽用狂犬疫苗竞争格局

来源：财通证券研究所

1、康华生物官网

2、《疫苗前沿 | 人用狂犬病疫苗研究进展》预防界，2023年1月17日

3、《康华生物：“人+宠物”狂苗勾勒市场增长曲线》财通证券，2023年3月6日