小核酸领域：下一个爆点会是“它”吗？

贝壳社 7个月前 (04-26)

什么样的品种更具新药投资属性？热门方向、独特的作用机制、行业中的潜力股，无疑会在新品列表中受关注度较大。那么，小核酸领域的后起之秀miRNA具备这样的特点吗？现阶段已发展到何种态势？能否成为该领域下一个爆点？

01

miRNA的发现&作用机制特征

miRNA（microRNA），是一类在转录后水平调控内源性基因表达的非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）。1993年，《Cell》期刊报道了来自哈佛大学的研究，研究人员在秀丽隐杆线虫内发现了首个miRNA Lin-4，这标志着第一个miRNA的发现；2000年，第一个哺乳动物miRNA即Let-7被研究报道，由此也使得miRNA作为一类新的调控核酸，引得更为广泛的关注。

图片1

图1-1 miRNA早期研究的论文出处

（图片源：https://www.sci-hub.yt/10.1016/0092-8674(93)90529-y）

据文献报道，miRNA编码基因占哺乳动物基因的1%~5%，超过60%的人类蛋白质编码基因都受到miRNA调控。作为一种参与RNA干扰机制的小分子，成熟miRNA大约有22个核苷酸，5'端包含7个核苷酸序列可与mRNA靶基因的3'端的非翻译区相匹配，通过破坏靶标mRNA的稳定性或干扰翻译，对基因表达过程进行精细调控。

作用机制方面，目前科学界主流理解其功能是在细胞质中负调控基因表达，即编码miRNA的基因通过细胞核中的RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录为包含5'帽子结构和3'端polyA尾的miRNA的前体（pri-miRNA），随后pri-miRNA由RNAseIII酶Drosha和辅助因子DGCR8共同组成的复合体进一步加工以形成茎环或发夹结构前体miRNA（pre-miRNA），并通过XPO5从细胞核运输到细胞质，后通过Dicer酶和RNA结合蛋白TRBP进一步加工成miRNA双链。miRNA双链解开后，引导链与Argonaute（AGO）蛋白形成RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC），其中成熟的miRNA通过靠近5'端的种子区与同源mRNA 3'端的碱基配对结合，进而抑制靶标mRNA翻译或者影响mRNA稳定性，对转录后基因表达水平进行负调控。

图片2

图1-2 miRNA的生物功能发生途径举例

（图片源：Pathology - Research and Practice 256 (2024) 155254. doi.org/10.1016/j.prp.2024.155254）

02

miRNA的适应症领域

首先，目前尚无miRNA产品获批上市。现下，无论是miRNA的临床开发还是基础研究工作，其适应症非常广泛，覆盖肿瘤、心血管、代谢、炎症、皮肤等领域。

以肿瘤为例，利用miRNA作为药物治疗癌症包括“正-反”2种开发方向：1）开发miRNA类似物（双链寡核苷酸）补充具有抑癌功能的miRNA，同时该类似物可以通过化学方法进行修饰，以实现更优的稳定性和靶向递送特点。2）通过miRNA抑制剂（单链反义寡核苷酸）来抑制促进癌症发生的miRNA，这些合成的小RNA分子与目标miRNA具有互补序列，从而抑制相应miRNA的功能；如当前有潜力作为靶点的促癌miRNA有miR-155、miR-10b、miR-21和miR-221等。

图片3

图2-1 miR-483-3p和miR-155-5p在Wilms瘤中的致癌和抑癌作用

（图片源：Pathology - Research and Practice 256 (2024) 155254. doi.org/10.1016/j.prp.2024.155254）

03

miRNA临床在研品种

通过多个数据库查询，目前在miRNA领域临床进展最快的品种已进入到临床II期，但数量总体不多，且一些初试螃蟹的品种在临床开发的过程中，也惨遭失败。下面就一些进入临床的品种进行介绍，以诠释miRNA药物的产品特征。

➣ TenoMiR (CWT-001)

原研公司为Causeway Therapeutics（2017年成立）。据官网介绍，Causeway Therapeutics开发的TenoMiR (CWT-001)是一种miRNA替代疗法，临床适应症指向肌腱病（欧盟/美国每年140万例，最好的治疗方法只有50%的临床获益），该产品在临床前模型中，单次局部注射可显著改善肌腱愈合。在一项针对外上髁炎(网球肘)患者的1b期临床试验中，TenoMiR表现出良好的安全性和耐受性。该产品多中心II期临床的疗效终点为肘关节功能、疼痛和肌腱再生。

图片4

图3-1 Causeway Therapeutics-pipeline

（图片源：https://causewaytx.com/our-science/pipeline/）

➣ MRG-106 & MRG-110 & MRG-201

MRG-106、MRG-110、MRG-201这3款品种，Miragen均以申办方的身份进行了相关临床开发工作，下面一一介绍。

MRG-106（Cobomarsen），据文献报道该产品是一款miR-155抑制剂，miR-155是目前研究较多的促癌miRNA，可在皮肤T细胞淋巴瘤中高表达。在蕈样真菌病（一种皮肤T细胞淋巴瘤）的I期临床试验中（NCT03837457），MRG-106治疗可降低患者活检中的miR-155，改变miR155靶基因，并持续改善病变负担和生活质量指标。

MRG-110，该产品为microRNA-92抑制剂。该产品的研发目标是增加血管生成，尤其是新血管生成的灌注和组织学标记，以及降低α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。早期研究表明，在正常健康志愿者的急性小伤口上，单剂量/多剂量试验显示，该产品可通过CD31免疫染色证实血管生成的增加、通过非侵入性激光散斑灌注成像证实伤口周围灌注的增加，等等。

MRG-201（Remlarsen），其靶点为miR-29。有研究报道，肺部疤痕组织的积累与miR-29的减少有关，故针对于此开发了MRG-201。但由于毒性较大，临床试验很快叫停。

图片5

表3-1 Sponsor-Miragen Therapeutics-临床试验

（https://ncbi.nlm.nih.gov/）

➣ MRX34

原研公司为Synlogic。据文献报道，该产品是肿瘤抑制因子miR-34a的化学类似物，低表达/缺失于多种不同肿瘤。有文献报道，miR-34a可下调许多癌基因的表达，包括BCL2、MET、PD-L1等。体外研究表明miR-34a类似物能降低肿瘤细胞增殖、迁移和入侵。I期临床NCT01829971招募的受试者为成人难治性晚期实体肿瘤患者或血液恶性肿瘤患者，NCT02862145招募的受试者为黑色素瘤患者。但是由于免疫相关的不良反应而使临床试验被迫终止。PS：许多其他类别的小核酸药物也有多个品种因免疫问题而暂停临床，尤其是早期开发的品种。

04

机遇与挑战

首先，miRNA药物尚处于早期临床开发阶段，迄今无品种上市，头筹的获得无疑极具诱惑与期待。另，miRNA可攻可守的作用机制，理论上可应用于多疾病多适应症领域，为药物研发提供一种相对全新的药物类型。再，目前国内对于该方向的研究处于相对更早的阶段，空间很大。

但，在面对上述机会的同时，也要理性地看待该领域的挑战，笔者目前总结如下条目：1）机制尚未十分清晰；2）多靶点效应，显著超过siRNA；3）潜在的生理功能障碍或毒性反应；4）一定的组织细胞特异性；5）现有临床前研究基础薄弱；6）同样需要更为有效的递送技术。

不过，也正因如此，更能体现这一方向的可突破特点以及未来跨过技术门槛后的价值所在。

参考：

1. CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL GUIDE. 2022 Volume 24 No.2（Serial No.220）.

2. 基因组学与应用生物学，2020年，第39卷，第8期，第3647-3657页.

3. BIOTECHNOLOGY BULLETIN. 2022，38（12）:1-10

4. Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，No 9，Sep 2023

5. https://www.sci-hub.yt/10.1016/0092-8674(93)90529-y

6. Pathology - Research and Practice 256 (2024) 155254. doi.org/10.1016/j.prp.2024.155254

7. https://causewaytx.com/our-science/pipeline/

8. https://ncbi.nlm.nih.gov/

9. https://www.bioon.com/article/6745279.html

10. https://synapse.zhihuiya.com/homepage

11. https://ncbi.nlm.nih.gov/