苦尽“肝”来,FDA扎堆授予肝病突破性疗法头衔
2024 年肝病疗法BTD认定,除了上文提及的10月份公布的Survodutide(10月1日),Denifanstat(10月8日)和volixibat(10月10日)之外,还包括5月份获得BTD头衔的Durect 的表观遗传修饰剂 larsucosterol,针对重症酒精相关性肝炎开发。
不过首款获得针对MASH BTD认定的GLP-1分子是来自BI的Survodutide(从丹麦Zealand Pharma获得授权)。Survodutide 已于2023年底获得了EMA授予的PRIME 头衔。
Survodutide与Semaglutide和tirzepatide的显著区别之一在于它同时也是胰高血糖素受体激动剂,肝脏中存在很多胰高血糖素受体,但没有GLP-1受体。Survodutide针对非肝硬化 MASH 和中度或晚期纤维化(第 2 或第 3 阶段)成人患者的II期试验已经实现了临床终点,该试验基于一项 II 期试验,表明每周注射一次 Survodutide 的患者中,多达 83% 的患者在 48 周后 MASH 组织学改善,纤维化没有恶化,而服用安慰剂的患者只有 18.2%。在对纤维化 F2 和 F3 期患者的亚组分析中,64.5% 的 Survodutide 患者和 25.9% 的安慰剂患者病情有所改善。BI已宣布启动两项Survodutide的MASH III期试验,分别针对患有 2 期或 3 期纤维化的 MASH 患者,以及患有代偿性肝硬化或 4 期纤维化的 MASH 患者。
不同于多肽MASH疗法,Sagimet Biosciences的Denifanstat的模态为小分子,针对的也是MASH。Denifanstat是一种选择性脂肪酸合酶 (FASN) 抑制剂 ,其开发商将其描述为“唯一一种直接针对 MASH 的三个主要驱动因素的脂肪合成抑制剂,即脂肪堆积、炎症和纤维化”。
大多数其他 MASH 候选药物都使用“脂肪消耗”机制,而 Denifanstat 是唯一的“脂肪合成抑制剂”,从药效学角度来看机制似乎更为先进。Denifanstat作为口服制剂开发,在递送方式上也区别于MASH后期管线中以注射剂为主的资产。
Denifanstat 同Survodutide一样获得了BTD头衔,用于治疗F2 至 F3 期的中度至晚期肝纤维化的非肝硬化 MASH,并且也得到了 II 期组织学终点数据的支持。经活检证实,38% 的 Denifanstat 使用者 MASH 得到改善且纤维化没有恶化,而安慰剂患者的比例为 16%。Denifanstat临床试验中还使用了三棕榈酸甘油酯(tripalmitin)作为脂肪新生的生物标志物。Denifanstat 最早在治疗四周内就迅速降低了三棕榈酸甘油酯。Sagimet 将在 2024 年底前开始Denifanstat的III 期试验。
此外,成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是一种参与调节葡萄糖和脂质代谢的激素,是两种获得BTD头衔的MASH疗法(FGF21激动剂)开发的基础。FGF21是一种内源性代谢激素,主要由肝脏分泌,也由白色脂肪组织、骨骼肌和胰腺分泌。它通过激活三种成纤维细胞生长因子受体(FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c)发挥其生物学效应。FGF21通过调节能量平衡来改善代谢功能,这对于MASH患者尤为重要,因为MASH与代谢综合征密切相关。FGF21能够改善葡萄糖和脂质代谢,降低肝脏脂肪积累,从而减轻肝脏炎症和纤维化。通过提高胰岛素敏感性,FGF21有助于改善MASH患者的代谢状况,减少肝脏脂肪变性。FGF21通过调节细胞内应激途径,减轻肝细胞损伤和炎症反应,这对于减缓MASH的进展至关重要。
目前管线中FGF21激动剂资产包括:Akero Pharmaceuticals 的 Efruxifermin 是一种二价 Fc-FGF21 融合蛋白,每周一次皮下注射。2022 年底获得BTD头衔,它针对患有 F2-F3 期纤维化的肝硬化前 MASH 患者。
89bio 的Pegozafermin是FGF21 的类似物,每周或每两周注射一次。2023年9月获得BTD头衔,针对F2/F3 患者,但也包括代偿性肝硬化 (F4) 患者。
Efruxifermin的两项III 期试验于 2023 年第四季度开始招募受试者。Pegozafermin 于 2024 年上半年启动了两项 III 期试验。
PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂也在治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)中显示出显著的潜力。PPAR是一类核受体,参与调节基因表达,影响脂质代谢、葡萄糖代谢和炎症反应。
Livdelzi 和 Iqirvo 的获批证明了PPAR 激动剂管理PBC的效果。然而Iqirvo 针对MASH的III 期试验2020年失败,令PPAR激动剂治疗MASH的前景变得黯淡下来。Inventiva的PPAR激动剂管线产品lanifibranor目前处在MASH的III期阶段,预计在 2026 年下半年公布主要结果。
附录:肝脏疾病突破性疗法(BTD)
Ref.
Silverman, B. After Ocaliva: US FDA Sees Breakthrough Potential In New Approaches To Liver Disease. Pink Sheet. 18. 10. 2024.
Sutter, S. Intercept’s Ocaliva Falls At US FDA Panel; Is Accelerated Approval Withdrawal On The Horizon? Pink Sheet. 14. 09. 2024.
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