苦尽“肝”来，FDA扎堆授予肝病突破性疗法头衔

贝壳社 4周前 (10-24)

几乎在FDA提前批准安斯泰来的胃癌药物Vyloy (zolbetuximab) 的同时（Vyloy的PDUFA时间为11月9日，FDA 10月18日做出监管批准决定），他们却推迟了对Intercept（去年底被Alfasigma收购）的原发性胆汁性胆管炎（PBC）小分子药物Ocaliva（奥贝胆酸）的全面批准决定。Ocaliva的sNDA原来的PDUFA时间为10月15日，但FDA决定逾期且没有提供新的行动日期。Ocaliva最初于2016年6月在美国获得加速批准，用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足的PBC患者，或作为无法耐受UDCA的成年患者的单一疗法。此后，Ocaliva也在多个国家获得批准，包括加拿大、澳大利亚和以色列。在欧洲，Ocaliva的有条件市场授权曾被撤销，但随后在2024年9月，欧联普通法院暂时中止了这一决定，使得该Ocaliva在欧洲的市场授权得以维持。Ocaliva的批准过程反映了其在治疗PBC中的潜力，同时也面临着监管方面的挑战和不确定性。

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FDA扎堆授予非病毒性肝病疗法BTD头衔
在推迟Ocaliva监管决定的同时，FDA于10月10日向另一款Mirum Pharmaceuticals的PBC在研疗法volixibat授予了突破性疗法（BTD）头衔。不仅如此，Boehringer Ingelheim的Survodutide和Sagimet Biosciences的Denifanstat分别在10月1日与8日获得了针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的突破性疗法认定。半个月内授予三款肝脏疾病疗法BTD头衔，显示出了这个领域巨大的未满足现状和FDA对肝病疗法开发的高度重视。连续授予PBC和MASH疗法BTD认定也反映出FDA对于肝病的关注重点逐渐向非传染性适应症转移的趋势。截至10月中旬，FDA已经授予了542个BTD头衔，非传染性和非恶性肝病适应症疗法获得15项BTD，占全部认定的不到3%。虽然比例并不高，但考虑到将近90%的肝病疗法BTD认定是在2019年之后授予的，其中25%（4项）是在2024年获得的这一事实，这足以说明FDA对于肝病疗法开发的重视程度。

2024 年肝病疗法BTD认定，除了上文提及的10月份公布的Survodutide（10月1日），Denifanstat（10月8日）和volixibat（10月10日）之外，还包括5月份获得BTD头衔的Durect 的表观遗传修饰剂 larsucosterol，针对重症酒精相关性肝炎开发。

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肝病BTD全景
· MASH获批疗法
MASH 是迄今为止肝病研发领域中突破性进展最活跃的领域，占肝病 BTD 的近一半。尽管投入了大量研发资金，但 MASH疗法开发向来是一项“道阻且长”的挑战，目前只有一款带有BTD头衔的MASH疗法获得FDA的批准，即 Madrigal Pharmaceuticals 的甲状腺激素受体 β 选择性激动剂 Rezdiffra (resmetirom)，于 3 月 14 日获得FDA加速批准，成为首个治疗中度至晚期纤维化 MASH 患者的药物。
· 罕见肝病获批疗法
Mirum的Livmarli (maralixibat)，治疗Alagille 综合征患者的胆汁淤积性瘙痒（2021年9月21日获批）和进行性家族性肝内胆汁淤积症患者的胆汁淤积性瘙痒（2024年3月13日获批）。
· PBC获批疗法
FDA 于 2024 年批准了两种用于针对PBC 的突破性新分子实体，分别是 Genfit/Ipsen 的过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) α/δ 激动剂 Iqirvo (elafibranor)（6 月 10 日获批）和 Gilead 的 PPAR-δ 激动剂 Livdelzi (seladelpar)（8 月 14 日获批），这使得它们成为第二和第三种获准进入美国市场的二线 PBC 药物。与 Ocaliva 一样，Iqirvo 和 Livdelzi 都采用了加速审批途径。FDA在撤回加速批准决定的权力方面获得了相关法案的支持，而申请人也从Intercept的故事中汲取了教训，在上市后验证性研究中与FDA积极协调，提供监管机构要求的数据。

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MASH管线状况
MASH是另一个存在巨大未满足现状的肝脏疾病领域，在Madrigal 的Rezdiffra获批后得到了历史性的突破，尤其是一干GLP-1多肽药物的临床数据为MASH疗法的开发提供了令人畅想的足够空间。礼来的tirzepatide和诺和诺德的Semaglutide除了在T2D和肥胖症领域开疆拓土之外，MASH也是他们心心念念的舞台，并且都在厉兵秣马地进行III期临床研究。

不过首款获得针对MASH BTD认定的GLP-1分子是来自BI的Survodutide（从丹麦Zealand Pharma获得授权）。Survodutide 已于2023年底获得了EMA授予的PRIME 头衔。

Survodutide与Semaglutide和tirzepatide的显著区别之一在于它同时也是胰高血糖素受体激动剂，肝脏中存在很多胰高血糖素受体，但没有GLP-1受体。Survodutide针对非肝硬化 MASH 和中度或晚期纤维化（第 2 或第 3 阶段）成人患者的II期试验已经实现了临床终点，该试验基于一项 II 期试验，表明每周注射一次 Survodutide 的患者中，多达 83% 的患者在 48 周后 MASH 组织学改善，纤维化没有恶化，而服用安慰剂的患者只有 18.2%。在对纤维化 F2 和 F3 期患者的亚组分析中，64.5% 的 Survodutide 患者和 25.9% 的安慰剂患者病情有所改善。BI已宣布启动两项Survodutide的MASH III期试验，分别针对患有 2 期或 3 期纤维化的 MASH 患者，以及患有代偿性肝硬化或 4 期纤维化的 MASH 患者。

不同于多肽MASH疗法，Sagimet Biosciences的Denifanstat的模态为小分子，针对的也是MASH。Denifanstat是一种选择性脂肪酸合酶 (FASN) 抑制剂 ，其开发商将其描述为“唯一一种直接针对 MASH 的三个主要驱动因素的脂肪合成抑制剂，即脂肪堆积、炎症和纤维化”。

大多数其他 MASH 候选药物都使用“脂肪消耗”机制，而 Denifanstat 是唯一的“脂肪合成抑制剂”，从药效学角度来看机制似乎更为先进。Denifanstat作为口服制剂开发，在递送方式上也区别于MASH后期管线中以注射剂为主的资产。

Denifanstat 同Survodutide一样获得了BTD头衔，用于治疗F2 至 F3 期的中度至晚期肝纤维化的非肝硬化 MASH，并且也得到了 II 期组织学终点数据的支持。经活检证实，38% 的 Denifanstat 使用者 MASH 得到改善且纤维化没有恶化，而安慰剂患者的比例为 16%。Denifanstat临床试验中还使用了三棕榈酸甘油酯（tripalmitin）作为脂肪新生的生物标志物。Denifanstat 最早在治疗四周内就迅速降低了三棕榈酸甘油酯。Sagimet 将在 2024 年底前开始Denifanstat的III 期试验。

此外，成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是一种参与调节葡萄糖和脂质代谢的激素，是两种获得BTD头衔的MASH疗法（FGF21激动剂）开发的基础。FGF21是一种内源性代谢激素，主要由肝脏分泌，也由白色脂肪组织、骨骼肌和胰腺分泌。它通过激活三种成纤维细胞生长因子受体（FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c）发挥其生物学效应。FGF21通过调节能量平衡来改善代谢功能，这对于MASH患者尤为重要，因为MASH与代谢综合征密切相关。FGF21能够改善葡萄糖和脂质代谢，降低肝脏脂肪积累，从而减轻肝脏炎症和纤维化。通过提高胰岛素敏感性，FGF21有助于改善MASH患者的代谢状况，减少肝脏脂肪变性。FGF21通过调节细胞内应激途径，减轻肝细胞损伤和炎症反应，这对于减缓MASH的进展至关重要。

目前管线中FGF21激动剂资产包括：Akero Pharmaceuticals 的 Efruxifermin 是一种二价 Fc-FGF21 融合蛋白，每周一次皮下注射。2022 年底获得BTD头衔，它针对患有 F2-F3 期纤维化的肝硬化前 MASH 患者。

89bio 的Pegozafermin是FGF21 的类似物，每周或每两周注射一次。2023年9月获得BTD头衔，针对F2/F3 患者，但也包括代偿性肝硬化 (F4) 患者。

Efruxifermin的两项III 期试验于 2023 年第四季度开始招募受试者。Pegozafermin 于 2024 年上半年启动了两项 III 期试验。

PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂也在治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）中显示出显著的潜力。PPAR是一类核受体，参与调节基因表达，影响脂质代谢、葡萄糖代谢和炎症反应。

Livdelzi 和 Iqirvo 的获批证明了PPAR 激动剂管理PBC的效果。然而Iqirvo 针对MASH的III 期试验2020年失败，令PPAR激动剂治疗MASH的前景变得黯淡下来。Inventiva的PPAR激动剂管线产品lanifibranor目前处在MASH的III期阶段，预计在 2026 年下半年公布主要结果。

附录：肝脏疾病突破性疗法（BTD）

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Ref.

Silverman, B. After Ocaliva: US FDA Sees Breakthrough Potential In New Approaches To Liver Disease. Pink Sheet. 18. 10. 2024.

Sutter, S. Intercept’s Ocaliva Falls At US FDA Panel; Is Accelerated Approval Withdrawal On The Horizon? Pink Sheet. 14. 09. 2024.