多抗：下一个大药发展趋势

贝壳社 1天前

多特异性抗体（msAb）正在改变治疗复杂疾病的方式，通过作用于多个靶点提高治疗精准性和药物效力。它们能靶向不同生物分子或细胞，触发协同效应，有效应对疾病复杂性和耐药性。多特异性抗体包括双特异性、三特异性抗体和融合蛋白，为多种疾病提供新治疗机会。全球已有多种此类抗体进入临床阶段，显示出良好疗效。

例如，双特异性T细胞衔接抗体能提高肿瘤清除率，多特异性抗体通过联合调控免疫系统减少免疫逃逸，突破传统疗法瓶颈。

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为何开发多特异性抗体？

自1986年强生推出Muromonab-CD3以来，单抗药物在治疗癌症、炎症和自身免疫疾病方面发挥了重要作用。单抗通过特异性结合目标抗原来阻断病理过程或激发免疫反应。但随着生物医药的进步，单抗药物的局限性也逐渐凸显，特别是在复杂疾病机制面前，单一靶点治疗可能不足以达到理想效果。这些局限包括肿瘤微环境的复杂性、抗药性问题、免疫激活能力不足以及难以全面阻断多种病理机制。

为克服单抗药物的局限性，多特异性抗体的开发成为了生物制药领域的重要方向。多特异性抗体能够同时识别并结合多个靶点，赋予其更强的治疗潜力，特别是在处理复杂疾病时表现尤为突出。

多特异性抗体能同时靶向多个分子或细胞，增强治疗效果，特别是在癌症治疗中，提高肿瘤清除率，减少免疫逃逸。它们通过作用于多个靶点，降低疾病产生耐药的机会，并结合不同免疫细胞，激活多条免疫通路，有效防止肿瘤复发。多特异性抗体还能增强免疫细胞活性，全面激活免疫系统抗肿瘤效应。此外，它们的设计具有高度灵活性，可根据疾病需求进行靶点选择，实现个性化精准治疗，充分发挥在复杂疾病治疗中的潜力。

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多特异性抗体构件及作用机制

同单抗一样，多特异性抗体的构件也是从天然环境中寻找合适的蛋白质片段。自然构件包括片段抗原结合（Fab）、单链可变片段（scFv）、结晶片段（Fc）、单域抗体（VHH）和细胞因子（图1）。

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 图1. 多特异性抗体构件示意图。

（图片来源：Antibody Therapeutics）

从模态来看，多特异性抗体可以大致分为基于免疫球蛋白G（IgG）的抗体和基于片段的抗体，后者的结构中通常缺少Fc结构域。目前常见的多特异性抗体类型包括以下几种：

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图2. 多特异性抗体模态示意图。

（图片来源：Revvity）

多特异性抗体作用机制包含以下几方面：

激活效应细胞

双特异性抗体一边靶向T细胞上的CD3或T细胞受体（TCR），或者NK细胞受体或FcγRIIIa受体（CD16），另一边靶向肿瘤细胞。通过这种与具有细胞毒作用的免疫效应细胞相互作用，靶向它们的受体蛋白能够使免疫细胞以高度特异的方式执行其细胞毒杀伤程序（图3）。设计用于靶向CD3的双特异性抗体能够招募T细胞，并直接诱导溶解突触的形成，而无需呈现特定的MHC（主要组织相容性复合体）限制性抗原。

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图3. a) T 细胞通过特异性 T 细胞受体 (TCR)/CD3 分子识别肿瘤细胞上与 MHC 分子复合的肽抗原(pMHC，peptide-MHC complex)。b) 双特异性抗体被设计为通过 CD3 信号复合物促进肿瘤细胞与 T 细胞之间的相互作用。这种方法通过形成溶解性突触和从活化的 T 细胞释放可溶性细胞毒性因子导致靶向肿瘤细胞死亡。c) 双特异性抗体可以通过 CD16 (FcγRIIIa) 激活NK细胞。（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

NK 细胞是先天防御的第一道防线，包括对抗肿瘤细胞。NK细胞是先天和适应性免疫系统的重要组成部分，并具有多种强大的抗肿瘤功能。NK 细胞通过激活 FcγRIIIa 介导 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicit），从而导致细胞因子和细胞毒性分子（如颗粒酶和穿孔素）的靶向释放。

靶向肿瘤细胞

选择合适的抗原是开发成功的多特异性抗体的关键。这些抗原应主要由肿瘤细胞而不是非恶性细胞表达。

TAA（肿瘤相关抗原）可以来自多种来源，可以是细胞表面的蛋白质，也可以是来源于细胞内蛋白质的肽段，这些肽段通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递到细胞表面。当这些肽段与MHC结合并在细胞表面呈递时，T细胞（特别是CD8+细胞毒性T细胞）可以识别这些肽段，从而对肿瘤细胞产生免疫反应。

肿瘤特异性抗原 (TSA) 仅由肿瘤细胞表达，在个体之间甚至同一患者的不同转移灶之间可能存在很大差异。肽-MHC 复合物 (pMHC) 是肿瘤细胞表面 MHC I 受体中呈递给 T 淋巴细胞的癌症特异性表位。使用免疫动员抗肿瘤单克隆T细胞受体（ImmTAC）可以识别 pMHC。

靶向免疫检查点

肿瘤微环境（TME）富含能够抑制免疫系统的细胞和分子，这可能会显著降低各种癌症免疫治疗的有效性。抗PD-(L)1抗体类型的免疫检查点抑制剂（例如Keytruda和Opdivo）在肿瘤学疗法开发中发挥了极为关键的作用，但它们的活性可能受到TME中抑制性信号上调的限制，以及PD-L1的表达增加，导致对免疫抑制信号的抑制不完全，或是其他抑制性免疫检查点的上调。两种单克隆免疫检查点抑制剂的联合疗法，例如抗CTLA-4和抗PD-1抗体，可以减轻抗PD-(L)1单药治疗所带来的部分耐药性，这为开发双特异性抗体提供了思路和借鉴，可以同时抑制CTLA-4和PD-1，恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应。

重要的是，使用双特异性抗体同时抑制CTLA-4和PD-1有潜力模拟这种协同效应，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应，并在TME中消耗调节性T细胞（Treg）。例如康方生物的cadonilimab就是一种同时结合PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，这两种受体在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中共表达。Cadonilimab同时靶向它们可以增强肿瘤部位的免疫活性，并已在中国获得临床使用批准。针对多种抑制性免疫检查点的双特异性抗体靶向的受体包括PD-(L)1, CTLA-4, LAG-3,TIM-3和TIGIT。

靶向共刺激受体

共刺激信号通路对T细胞的初始激活、增殖、分化和效应功能至关重要。双特异性抗体通过交叉连接肿瘤细胞上呈递的肿瘤相关抗原与共刺激分子，可以激活共刺激信号通路，从而促进肿瘤细胞的识别、T细胞的初始激活以及增强抗肿瘤活性。

同时靶向肿瘤细胞表面多重受体

恶性细胞可能存在多种信号通路。当单一相关信号通路受到抑制时，替代信号通路的上调或激活通常使癌细胞能够生存。这种情况凸显了双特异性抗体的优势。它们能够靶向与肿瘤生长和进展相关的多个受体。另外，由于这些化合物需要同时作用于两个靶受体才能发挥细胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的发生率。例如强生的双特异性抗体amivantamab（商品名Rybrevant）能够同时抑制MET和EGFR信号通路，被FDA批准用于非小细胞肺癌。

连接肿瘤细胞受体与细胞因子

促炎性细胞因子疗法能够抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制，并促进抗肿瘤免疫反应。然而，促炎性细胞因子的全身给药受到严重的非靶向毒性的限制。但如果将促炎性细胞因子（如IL-2和IL-12）与抗体或抗体片段连接，就可能实现对肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞的更精确靶向，潜在地改善药代动力学，并在局部实现具有治疗意义的细胞因子浓度，同时降低全身性毒性的风险。

与促炎性细胞因子相反的是，免疫抑制性细胞因子（例如如TGFβ）可以抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞的可塑性，使得肿瘤持续进展。Bintrafusp alfa是一种新型的抗PD-L1/TGFβ受体II融合蛋白，同时抑制PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，并且减少肿瘤微环境中的TGFβ水平。

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多特异性抗体疗法的应用

许多不同的多特异性抗体正在临床开发中，其中已有11种双特异性抗体获得FDA的临床使用批准，大多数被批准用于治疗癌症：

· Blinatumomab（Blincyto，安进）于2014年获批用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。Blinatumomab是一种双特异性T细胞接合抗体（BiTE），可结合癌细胞上的CD19，并通过结合CD3招募T细胞。

· Amivantamab（Rybrevant，强生）于2021年获批用于治疗转移性非小细胞肺癌。Amivantamab是一种duobody，可结合癌细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）和c-Met，阻断下游生长和信号传导，并通过其Fc结构域与免疫细胞上的CD16结合，诱导免疫细胞介导的细胞毒性。

· Tebentafusp（Kimmtrak，Immunocore）于2022年获批用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp是一种可溶性TCR/scFv融合蛋白，或称为ImmTAC，能够结合癌细胞上由HLA（HLA-A*02:01）呈现的gp100肽，并通过结合CD3招募T细胞。

· Mosunetuzumab（Lunsumio，Genentech）于2022年获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤。Mosunetuzumab是一种“knobs-into-holes”结构的双特异性抗体，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。

· Elranatamab（Elrexfio，辉瑞）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Elranatamab能够结合癌细胞上的BCMA，并通过结合CD3招募T细胞。

· Talquetamab（Talvey，强生）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Talquetamab能够结合癌细胞上的GPRC5D，并通过结合CD3招募T细胞。

· Glofitamab（Columvi，Genentech）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。Glofitamab是一种CrossMab，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。

· Epcoritamab（Epkinly，艾伯维）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。Epcoritamab能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。

还有两种双特异性抗体被批准用于非癌症类疾病：

· Emicizumab（Hemlibra，Genentech）于2017年获批用于治疗A型血友病。Emicizumab是一种类IgG的双特异性抗体，能够替代A型血友病患者缺乏的凝血因子VIII，通过结合和连接凝血因子IXa和X发挥作用。

· Faricimab（Vabysmo，Genentech）于2022年获批用于治疗新生血管性老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞和糖尿病性黄斑水肿。Faricimab是一种CrossMab双特异性抗体，能够结合并中和Ang-2和VEGF-A。

虽然癌症是迄今为止的主要治疗焦点，但多特异性抗体也逐渐扩展到了其他适应症，包括感染（HIV、COVID-19、乙型肝炎和人巨细胞病毒）、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）、血管疾病（如动脉粥样硬化），以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）。

多特异性抗体作为新一代生物治疗工具，展现了巨大的前景。凭借其同时靶向多个分子或细胞的能力，多特异性抗体可以在复杂疾病中发挥更精准和多维的治疗作用。尤其是在癌症治疗中，它们不仅能增强抗肿瘤免疫反应，还能克服传统单抗的耐药性问题。

此外，随着多特异性抗体在自身免疫性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等领域的探索，未来的治疗领域将更加广泛。随着技术的进步和临床研究的深入，这类抗体有望为难治性和复杂性疾病带来新的治疗方案，并推动个性化和精准医学的发展，成为生物制药领域的下一个创新热点。

根据Precedence Research的数据，2023年全球双特异性抗体市场为86.5亿美元，预计在未来10年内将增长至约4850亿美元。

Ref.

Daniel, K. et al. Next generation of multispecific antibody engineering, Antibody Therapeutics. 2024, 7, 37–52. https://doi.org/10.1093/abt/tbad027

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