莱盟健康肠癌甲基化研究成果在《Molecular Cancer》发表（影响因子37.3)

近日，莱盟健康与中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心刘骞教授和高亦博教授团队在结直肠癌早筛领域取得进展，该研究报道了基于血液游离DNA甲基化标志物开发的ColonSecure检测技术，有利于结直肠癌早筛的推广和普及。研究成果刊登于《Molecular Cancer》期刊 (影响因子37.3)。

结肠镜检查被广泛认可为结直肠癌（CRC）的标准筛查方法，然而患者端使用存在着依从性差、需要进行肠道准备以及可能引发并发症的风险。另一方面，尽管基于粪便DNA检测的Cologuard肠癌检测技术被认为是一种替代方案，但由于大部分人对于提供粪便样本的排斥，其依从性依然面临挑战。

莱盟健康与国家癌症中心联手合作，共同研发了一种基于血液的非侵入性结直肠癌（CRC）检测技术ColonSecure。这项研究最初从公共数据库中筛选出具有预测潜力的结直肠癌相关的差异甲基化CpG位点，随后对来自CRC患者和非癌症对照组的血液样本进行了两轮的靶向甲基化测序。通过对每个标记物的严格评估以及机器学习辅助的特征选择，该研究从超过193,000个CpG位点中鉴定出了149个检测性能最佳的cfDNA甲基化标记物，并利用这些标志物构建出了ColonSecure检测机器学习模型用于高度精准的CRC检测。

为了验证基于cfDNA甲基化的血液检测技术在CRC筛查中的有效性，该研究从114，136名城市居民中筛选出了3493名CRC高风险人群进行了前瞻性的结直肠癌筛查试验。ColonSecure检测准确识别了103名CRC患者中的89名，其表现优于CEA、CRP和CA19-9肿瘤标记物（灵敏度为86.4%，检测AUC值达到0.956；而CEA、CRP和CA19-9的灵敏度分别为45.6%、39.8%和25.2%；检测AUC值均低于0.77）。

研究过程：

1. cfDNA甲基化标记物筛选

该研究首先收集了来自“癌症基因组图谱结肠腺癌（TCGA-COAD）和直肠腺癌（TCGA-READ）集合”的662个样品的450 K甲基化阵列数据，以及来自Gene Expression Omnibus（GEO）数据库的GSE 53051，GSE 48684和GSE 42752，筛选了显著差异甲基化CpG位点并设计了Marker Discovery panel用于对71名CRC患者和74名对照组的血液样本进行靶向甲基化测序。根据血液样本的对比结果，再次筛选出在血液中能够检测出的差异甲基化位点并设计了Model training panel用于肠癌检测机器学习模型的构建。

2.机器学习预测模型的建立

接下来，该研究使用Model training panel对196名CRC和200名非癌症受试者的血液样品进行深度靶向甲基化测序。通过在训练集中使用随机森林以及“Boruta”特征选择等机器学习的方法，最终确定了149个检测性能最佳的甲基化标志物。进一步地，使用交叉验证的方法在验证集中优化和确定肠癌检测的机器学习模型（ColonSecure model），并在测试集中进行初步的性能验证。

3.前瞻性验证

最后为了前瞻性地评估ColonSecure检测技术的性能，该研究从114，136名城市居民中招募了CRC高风险人群进行CRC筛查。参与者首先进行临床问卷调查，评估发生CRC的风险，然后邀请高风险参与者提供血液样本并进行后续结肠镜检查。收集的血液样本同时用于cfDNA甲基化和常规肿瘤标志物的检测。基于癌症风险评估问卷以及入排标准，最终纳入了3493名高风险个体进行ColonSecure检测的前瞻性验证。通过结肠镜检查和病理学检查确认，共有103名参与者在采集血液进行cfDNA甲基化检测后三个月内被诊断患有结直肠癌。

研究结果：

该研究通过癌症公共数据库的挖掘、多轮基于临床血液样本的筛选以及机器学习的方法，确定出检测性能最优的cfDNA甲基化标志物并开发出基于血液检测的结直肠癌检测模型ColonSecure。通过大规模的前瞻性临床研究验证表明，ColonSecure检测对于肠癌筛查的灵敏度为86.4%，显著优于常规肿瘤标志物CEA、CRP以及CA19-9。而对于早期结直肠癌，ColonSecure检测的灵敏度也可达到85.0%。相对比地，常规肿瘤标志物的灵敏度则不足50%。在高风险人群筛查的场景下，ColonSecure检测的阳性预测值为19.3%，相比于常规方法也有显著的提升。

考虑到显著提升的检测灵敏度以及血液检测的便利性，可以预见ColonSecure检测的依从性将明显优于基于粪便的结直肠癌检测技术。这一进步对于结直肠癌筛查的普及和推广具有非常重要的意义。

莱盟健康LAMH是在中美拥有全建制技术开发、生产、NMPA/FDA报批及商业化落地的癌症早期筛查及诊断公司。其在癌症早筛领域拥有夯实的技术积累，开发了包括MESA表观多组学检测技术、甲基化定量算法CHALM技术等多项创新性技术，拥有国际PCT及中美66项发明专利，也是首个获得 FDA突破性医疗器械证书的中国癌症早筛早诊企业，并于2023年6月20日，莱盟集团 GMP实体公司广州优泽生物技术获得全球第一个经临床试验的肝癌早筛早诊证书。其美国公司Helio则为全球首个/唯一获得美国肝癌早筛保险CPT代码及保险定价（660 美元/次，一年 2 次）的企业。莱盟集团致力于以更可及的方式助力医学，守护健康。