基因疗法 负重前行

作者丨颜梦梦

XLMTM是一种罕见的新生儿神经肌肉疾病是由MTM1基因突变引起的。该实验采取AT-132基因疗法使用AAV8载体递送MTM1基因拷贝，补充功能缺失的基因从而达到治疗的效果。但是由于病毒载体剂量过高的原因，从而导致患者死亡。

此次研究团队负责人表示，本次实验中的两名男孩处于较高的年龄限定范围，而且注射了有史以来给成年人或儿童服用的最高AAV剂量之一3×1014载体基因组，患者出现了肝功能不全的症状。虽然采取了停止给药及其他积极治疗，但还是没有遏制住患者病情的恶化，最终死于细菌感染和败血症。

根据进一步的调查显示，两名男孩在接受治疗前均患有不同程度的肝脏疾病，而几乎所有的AAV疗法都是通过静脉注射输送到肝脏的，因此，肝脏必须控制这些大剂量的病毒，尤其是如果肝脏事先受损的话，将会导致毒性。

而在以低剂量1×1014vg /kg进行治疗的 6 例患者中，均未出现严重的肝脏疾病，这其中还包括 4 例先前有肝胆疾病史的患者。

Audentes公司原本打算在今年向 FDA 提交 AT-132 治疗方案的上市申请，但发生两起致死事件后，FDA 暂停了对于此药的进一步研究。

黄斑变性通常是高龄退化的自然结果，随着年龄增加，视网膜组织退化，变薄，引起黄斑功能下降。中国黄斑变性 60-69岁发病率为6.04%-11.19%。随着中国人口老龄化的加快，该病有明显的上升趋势，但是一般人对黄斑变性的认识与关注却不够。

RGX-314是Regenxbio开发的一种基因疗法，其使用腺相关病毒AAV8携带编码针对VEGF的单克隆抗体基因，旨在中和VEGF活性，改变新血管渗漏和视网膜积液的形成途径，治疗视网膜疾病。这是针对严重眼科疾病的一次性基因疗法，适应症包括湿性老年黄斑变性、糖尿病并发视网膜病变以及其他慢性视网膜疾病。

RegenxBio公司称是因为第三方的手术提供路径的问题，和RGX-314的产品本身无关。尽管如此，还是对其造成了很大的影响。

今年4月份Regenxbio发布旗下针对湿性老年黄斑变性的基因治疗药物RGX-314临床试验数据显示，进行中的I/IIa期试验结果中，6位达到连续两年追踪的受试患者在视力上均得到长期、持久的治疗效果，视力得到改善。

78岁患急性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的患者是此次试验的受试者，在接受首次注射后8天去世，死亡原因是细胞因子释放综合征以及毛细血管渗漏综合征。

该患者在治疗第1天接受治疗并没有产生不良反应，第5天检测到患者发生2级细胞因子释放综合征，3级肺部感染，接受了托珠单抗和抗病毒药治疗后有所缓解，但是在第8天检测到患者5级细胞因子释放综合征和4级毛细血管渗漏综合征，虽然使用皮质类激素并加大了托珠单抗的用量，患者依然在当天死亡。

除了急性浆细胞样树突状细胞肿瘤之外，UCART123 的另一项用于治疗急性骨髓性白血病的临床试验（AML）也被 FDA 叫停。AMLⅠ期临床的第一个患者在用药第九天出现了三级细胞因子风暴（CRS）和四级毛细血管渗透综合症（CLS)，该患者被送进ICU处理，最终在第12天恢复。

Cellectis 公司的CAR-T疗法注重通用性；即非从病人体内提取自身T细胞、并对此进行基因编辑使其具有攻击癌细胞的能力，而通过改造其他捐献者的T细胞，再输到病人体内。设计这种方法的在于，通用型CAR- T免于为每一位病人“量身定做”，便于操作和推广。

但由于导致患者死亡从而使该疗法被搁置。

Jesse Gelsinger体内的突变基因叫作OTC ，它本应该在肝脏内合成鸟胺酸氨甲酰基转移酶，而这种酶在蛋白分解的过程中起到关键的作用。如果患者体内缺少这种酶，那么蛋白质代谢的副产物氨就会大量蓄积，不仅可以损伤血管与细胞，还能够穿透血脑屏障进行扩散，并最终导致大脑神经元慢性中毒。

后来的调查显示已经去除了某些免疫原性蛋白的“第三代”腺病毒载体也会在部分患者中引发特异反应。对于Jesse自身而言，他在接受试验之前接触的病原体可能触发了快速免疫应答，并且在不明原因的情况下迅速恶化。因此，选用这种“无害”的常见病毒作为基因治疗初始载体可能恰好是导致试验失败的关键。

基于此次事件美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，基因治疗也因此沉寂了很长一段时间。