两起重磅交易后，CD47彻底火了！

贝壳社 4年前 (2020-09-10)

作者丨毛三

一夜之间，天境生物走红医药圈。事情起源于其日前发布的两则重磅消息：

1、与艾伯维就公司在研CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）的开发和商业化达成全球战略合作。总额19.4亿美元的首付款和里程碑付款，再加上不少于10亿美元的潜在合作，这笔交易潜在价值可达30亿美元，刷新中国创新药企产品权益转让纪录；

2、与高瓴资本牵头的财团签署认购协议，将通过私募配售（PIPE）方式融资约 4.18 亿美元。这是生物科技领域有史以来最大的PIPE融资，也是自2014年以来全球最大的没有战略入股成分的PIPE交易。

受这一消息刺激，天境生物当天股价高开15%达41美元/股，创历史新高。实际上，自4月底“天境生物寻求在美国达成20亿美元交易”的消息传开至今，其股价已翻了两倍之多。

然而在今年年初，事情却并非如此。1月18日，天境生物正式登陆美国纳斯达克，当天其股价高开后破发暴跌近11％。彼时，市场对天境生物的评价，大多还聚焦在“估值贵得离谱”、“未有产品上市”、“摊子铺得太大”等等质疑上。

如今重磅交易一公布，天境生物可谓一夜之间口碑逆转。而当天境生物站在聚光灯下，CD47单抗也再次出现在了大家的视野。

1、CD47单抗：PD-1/PD-L1之后的又一重磅靶点

CD47上一次刷屏，是在今年3月份。彼时，吉利德宣布以总值49亿美元收购专注研发CD47通路抑制剂的生物医药公司Forty Seven，这是其自2017年收购CAR-T疗法公司Kite Pharma以来的又一重要动作。

短短半年后，如今艾伯维也将目光瞄向了天境生物的CD47单抗。两家制药巨头先后出手，看似极具潜力的CD47单抗究竟有何魅力？

CD47也被称为整合素相关蛋白，广泛存在于细胞表面。通常情况下，CD47通过与巨噬细胞表面的SIRPα连接，释放“别吃我”信号，巨噬细胞因此可以区分“敌我”，从而避免误伤到正常细胞。

然而，CD47有时也会被癌细胞利用，成为其免疫逃逸的“帮凶”。相关研究显示，肿瘤细胞和组织表达的CD47几乎是对应正常细胞和组织的3倍，所以在CD47的伪装之下，肿瘤细胞也能释放“我是好人”这一信号，从而巧妙地躲过巨噬细胞的吞噬。

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“Don’t eat me”信号通路及其在固有免疫系统中的作用

（资料来源：华人抗体）

CD47抗体便是在这种情况下登场。其阻断上述信号通路，将肿瘤细胞打回原形，使其在巨噬细胞面前无处可逃，直到被消灭。由于CD47在不同类型的血液瘤和实体瘤中过表达，因此其也被认为可以用于多种癌症的治疗。

这很容易让人联想到PD-1/PD-L1，与CD47单抗的作用机制类似，PD-1/PD-L1抑制剂也是通过帮助T细胞识别“好与坏”来与不同类型的肿瘤细胞战斗。也正是由于此，CD47也一直被认为是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。

不过被寄予厚望的CD47,一路走来却颇为曲折。

严重的不良反应是这背后的根本原因。因为CD47抗体在攻击肿瘤细胞的同时，也会与正常红细胞的结合，不可避免地误伤红细胞，从而引起严重贫血等血液学副作用。第一代CD47单抗如Celgene的CC-90002和Surface Oncology公司的SFR231等都在设法降低对患者血液系统的影响，但却一直难以解决，业界也因此对CD47这一靶点得成药性广泛看衰。

直到2019年底，Forty Seven在ASH会上公布了其CD47抗体Magrolimab的最新临床进展，结果显示Magrolimab在骨髓增生异常综合征（MDS）与急性骨髓性白血病（AML）适应症展现了优异、可持续的疗效，且8%的患者的血液学数据得到改善，8%的患者病情保持稳定。

成药性初步被正名的CD47，也由此开启了全新的探索之路。

2、天境生物：从产品开发到商业化，唯快不破

那么是什么吸引艾伯维选择了天境生物的CD47单抗TJC4？

“它的最大卖点、创新点就是我们的抗体不会在临床上引起贫血，很大程度上解决了一个世界级难题，”天境生物创始人臧敬五在接受每日经济新闻采访时表示，“这也是为什么艾伯维、其他大公司一直跟我们讨论、希望合作这个项目。”

据介绍，天境生物TJC4通过独特的抗原结合表位，在保留强有力的与肿瘤细胞结合能力的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，且不产生血凝作用。在 Ⅰ 期癌症患者中的临床研究中，初步结果显示TJC4在安全性方面的差异化优势以及更优异的药代动力学特征。这一安全性优势使TJC4在全球同类药物中脱颖而出，有潜力成为同类最佳(best-in-class)疗法。

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(A)与Forty Seven公司的CD47单抗5F9相比与人红细胞结合更弱。(B) TJC4不会引起凝血。(C)20mg/kg剂量单次注射，TJC4对食蟹猴红细胞计数的影响更小。(D)晶体结构分析TJC4的抗原结合表位。(E)红细胞去糖基化会增加与TJC4的结合。（资料来源：2019ASH、中康产业资本研究中心）

天境生物对CD47抗体研发始于2017年，两年后，天境生物在这一领域已是进展频频，具体如下：

2019年1月

TJC4获得美国FDA临床试验许可；

2019年6月

TJC4完成了在美国Ⅰ期临床研究首例患者给药；

2019年7月

国家药监局批准TJC4的临床试验，针对晚期恶性肿瘤的患者；

2019年9月

与默沙东就TJC4与PD-1单抗Keytruda的联合治疗开展临床研究，天境生物也由此成为默沙东在CD47领域目前唯一的合作伙伴；

2020年4月

TJC4在中国大陆的临床1/2a期研究成功完成首位患者给药；

2020年9月

与艾伯维就公司在研CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）的开发和商业化达成全球战略合作。

实际上，除了在CD47这一领域，“快”似乎贯穿了天境生物发展的始终。

这家成立于2016年的临床阶段的生物医药公司，仅用3年就以中国唯一一家入选企业的身份，成功登上《2019年全球免疫肿瘤学领域TOP10初创公司》榜单。而成立仅4年后，天境生物又迈进了纳斯达克资本市场，成为自2017年以来首家赴美上市的中国创新药企业。

“快”，更是直白地体现在这家公司的战略之中：在“快速产品上市”和“快速概念验证”的双轮策略驱动下，通过自主研发和全球合作等多元化模式，迅速建立起拥有十多个具有全球竞争力的创新药研发管线。

这是天境生物自成立伊始便确立的1.0战略。这一阶段，天境生物高度注重从研发开始启动的过程，即通过有着丰富经验的药物发现团队鉴别、发现并且将创新或差异化的科学假设转化为候选药物，并加速走入临床阶段。在这一战略的驱动下，便有了前文提及的天境生物给市场的印象：“摊子似乎铺得太大”。

实际上，“快、快、快”之下，天境生物的研发管线原本比现在更广，只不过后来其择性剥离了一部分产品管线，如向乐普医药转让PD-L1单抗、向石药集团转让hGLP-1-Fc融合蛋白产品TJ103等等。如今，天境生物将主要的战略重点放在了单克隆抗体、双特异性抗体、HyFc融合蛋白、抗体-细胞因子结合物四大方面。

天境生物的2.0战略，还是“快”，简要概括则是“商业化加速度”。为实现这一目标，7月28日，天境生物宣布任命有着丰富商业化经验的朱益飞为首席商务官，全面负责公司商业化布局，为即将到来的产品上市做充分的准备。用臧敬五的话说，“朱益飞的加入是天境2.0战略版图中的重要一步。”

当然，在这一阶段并不就意味着研发上的松懈。为此，天境生物制定了2.0阶段明确的三步走计划：

1、加速商业化迈进，打造专业的销售团队；

2、建立自己的生产基地，如目前在杭州启动的基地建设；

3、加强在美国的团队建设，依托美国的全球临床开发平台，时时跟进当下最前沿的研究。

有媒体表示，天境生物2.0是通过致力于创新生物药的靶点发现、临床开发和产品商业化，成为一家覆盖全产业链的综合性全球生物制药公司。

如此，想起IPO前夕，臧敬五在接受美国媒体CapitalWatch的专访曾谈到：“我们现在已准备好为全世界开发创新药物了。”

如今天境生物正在朝着这一目标迈进。至少，与艾伯维就CD47单抗TJC4的战略合作，是其走向全球化的又一小步。

结语

与艾伯维达成战略合作之后，印象比较深的是，臧敬五在接受每日经济新闻采访时还谈到，“中国生物制药的创新已经不是小打小闹，是能够真正走到全球，跟顶级公司合作。”

诚然，一定程度上来说，中国创新药的确已今非昔比。除了天境生物，此前包括恒瑞医药、百济神州、复宏汉霖等等在内的中国创新药企纷纷与跨国药企达成License-out协议，进入国际市场。而越来越多的国产创新药License-out案例，正是中国创新药实力的体现。

具体到CD47这一领域，至今尚未有一款靶向CD47产品获得上市。不过据NextPharma数据库显示，目前全球有超过50个在研抗CD47疗法，国外有Forty Seven、Celgene、Trillium、ALXOncology等，而国内除了天境生物，目前也有不少药企拿到了临床批件，如信达生物、恒瑞医药、宜明昂科、再鼎医药等等。

期待这一领域，接下来有更多关于中国创新药企的好消息。