PD-1最新临床进展大公开：K药再出“王炸”，O药攻上胃癌“山头”，恒信君百又如何？

贝壳社 4年前 (2020-09-25)

日前，2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）成功在线上举办。作为欧洲肿瘤学界的顶级会议，ESMO吸引了众多肿瘤专业人士的参与，共聚分享行业最新研发进展和前沿趋势。在PD-1这一细分领域，我们发现目前在国内上市的6款PD-1单抗的身影均出现在了本届ESMO大会中，且各自都公布了其最新临床研究进展。

整体来看，在已获批适应症的基础上，目前各PD-1厂家都在积极推进新适应症的临床研究，且这次有不少关键性的重磅成果公布；与此同时，大适应症是重点，其中肺癌最为抢眼，竞争也最为激烈，此外胃癌、肝癌、食管癌等适应症也已全面开花，PD-1无疑已迈进快速抢占大适应的时代；联合用药也是一大看点，大量PD-1联合疗法的临床试验已铺开，以期望看到1+1＞2的疗效。

除此之外，本次ESMO大会还透露了哪些PD-1重磅信号?以下，我们全面系统梳理了K药、O药、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗6大国内上市PD-1的最新关键性临床进展，欢迎探讨。

1、K药：王炸！单药治疗晚期NSCLC，近1/3患者活过五年

肺癌是当下各PD-1厂家争先布局的热门癌种，从此次ESMO大会上各PD-1厂家陆续披露的临床数据来看，K药在肺癌领域可谓是投下一枚重磅炸弹。

大会的最后一天，K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)、EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究KEYNOTE-024的五年总生存期（OS）揭晓。

结果显示，K药单药和含铂化疗一线治疗组的中位OS分别为26.3个月和13.4个月，在对照组有高达55%的患者交叉到K药组，额外11%后续接受其他PD-1/PD-L1单抗治疗的情况下，死亡风险降低38%；60个月的OS率分别为31.9%和16.3%，这意味着K药单药组的5年OS率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者在五年时仍然存活。

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KEYNOTE-024研究：五年OS数据

4年前，一项有关于KEYNOTE-024的研究结果首次显示，免疫单药一线治疗高度选择的晚期NSCLC患者的总生存获益、客观缓解率等都显著优于含铂化疗方案。此“去化疗模式”一度让业界为之惊呼，“肺癌治疗要变天”。而如今，KEYNOTE-024数据的进一步更新，可谓再次为业界树立了榜样，同时其“长生存理念”也值得同行深思。

除了这一关键性研究结果， 默沙东还公布了LAG3单抗+K药一线治疗转移性非小细胞肺癌、K药+尼拉帕利一线治疗晚期NSCLC等相关数据。其中LAG3单抗+K药联合疗法ORR为53％，DCR率高达81%；K药+尼拉帕利联合疗法列队1（PD-L1 TPS≥50％）和列队2（PD-L1 TPS 1％–49％）的ORR分别为56.3％和20％

实际上，肺癌之外，默沙东还公布了k药在肝癌、黑色素瘤、头颈癌等其他领域的最新进展，如在食管癌领域，K药+化疗组合可降低患者死亡风险降低27%。因篇幅限制，这里只选取了部分关键进展，其他不做展开。

2、O药：两项重磅Ⅲ期研究揭晓，奠定一线治疗胃食管癌地位

今年大会上，O药的最大看点在胃癌领域。具体来说，BMS同时公布了O药联合化疗一线治疗胃食管癌的两项重磅研究CheckMate 649和ATTRACTION-4的结果，而这几乎奠定了O药一线治疗胃食管癌地位。

CheckMate 649旨在评估O药+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效。研究结果显示，在所有患者中，O药+化疗将患者死亡风险降低20%，O药组合疗法组患者的中位OS为13.8个月，化疗对照组这一数值为11.6个月。而在肿瘤表达PD-L1（CPS>5）的患者中，O药组合疗法的效果更好。

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CheckMate-649的生存期数据

ATTRACTION-4则旨在评估O药+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。该研究结果显示，O药+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。

BMS同时还报告了O药作为辅助疗法，治疗食管癌及胃食管连接部癌（GEJ）患者的Ⅲ期临床试验CheckMate-577。试验结果表明，接受O药治疗的术后患者的无疾病生存期达到22.4个月，相较安慰剂组的11个月，无病生存期延长一倍。

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CheckMate-577的临床试验数据

（图片来源：BMS官网）

这是辅助治疗在食管癌及胃食管连接部癌领域实现的首次突破，这一适应症也成为继黑色素瘤后，O药作为辅助治疗被证实可使患者获益的第二个瘤种。

3、卡瑞利珠单抗：全面推进大癌种临床研究

在本次年会上，恒瑞卡瑞利珠单抗共有10项研究入选，涉及肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等领域的最新进展，这里分享其肺癌和肝细胞癌的主要数据。

肺癌：

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC

本次公布的是多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究SHR-1210-II-202队列3的初步疗效和安全性结果。该队列共入组25例一线治疗失败的非中央型晚期肺鳞癌患者，采用卡瑞利珠单抗200mg q2w联合阿帕替尼250mg qd方案治疗。结果显示，最终可观缓解率达到36%，中位PFS达到6.2个月，中位OS达到了13.3个月。

初步来说，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，明显提高了二线治疗的有效率和疗效，超越免疫单药及多靶点抗血管生成药物单药的疗效。

肝细胞癌：

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，一线治疗ORR高达46%

这是一项国内多中心、单臂、II期临床试验，将入组的晚期肝癌患者的样本量扩充到了 190 例，其中一线 70 例和二线 120 例，接受阿帕替尼250 mg/d+卡瑞利珠单抗200 mg iv q2w。

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几种联合治疗的疗效对比（非头对头比较）

结果显示，主要终点方面，独立影像评估的 ORR 在一线和二线治疗患者中分别是 34% 和 23%；如果以 mRECIST 标准评估，ORR 则分别是 46% 和 25%。单从一线治疗来看，该数据与“仑伐替尼+K药”结果接近，其ORR则分别为36%和46%。

4、信迪利单抗：肺癌、肝癌领域临床数据亮眼

本届ESMO大会，信达信迪利单抗共有6项研究（其中包括两项Ⅲ期研究）入选，覆盖肺癌、肝细胞癌、胃癌、妇科肿瘤、其他实体瘤等，这里主要分享其在肺癌和肝癌领域的关键数据。

肺癌：

信迪利单抗+吉西他滨+铂类达主要终点

ORIENT-12是全球首个PD-1单抗联合吉西他滨和铂类（GP方案）用于晚期鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)一线治疗的随机、双盲、III期对照临床研究。

研究共入组357例受试者，最新研究结果显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月，中位PFS分别为6.7个月和4.9个月，达到预设的主要研究终点。两组的中位OS数据尚未成熟，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势。安全性特征与既往报道的达伯舒®（信迪利单抗注射液）研究结果一致，无新的安全性信号。

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ORIENT-12研究的PFS结果

肝癌：

信迪利单抗联合IBI305一线治疗，目前Ⅲ期已完成患者入组

这项研究被称为ORIENT-32，本次ESMO会议公布了II期研究部分，共募集了 24 例患者，接受信迪利单抗 200 mg iv q3w +贝伐珠单抗类似物IBI30515 mg/kg iv q3w 治疗。

结果显示，疗效方面，研究者基于 RECIST v1.1 评估，ORR为25%，DCR为83.3%，mOS暂未达到，6个月OS率为87.1%；mPFS为8.4个月,6个月PFS率为60.9%；安全性方面，3级以上治疗相关不良反应只有 25%。

据悉，目前ORIENT-32 研究的III期部分已经完成了患者入组，预计今年年底公布数据，值得期待。

5、特瑞普利单抗：首次公布4项消化系统肿瘤领域数据

本次大会上，君实生物首次公布了特瑞普利单抗4项消化系统肿瘤领域数据，具体涉及晚期肝内胆管细胞癌、结直肠癌、食管鳞癌和胆道肿瘤。

晚期肝内胆管细胞癌：

特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX，客观缓解率达80%

这是一项治疗不可切除的晚期肝内胆管细胞癌（ICC）的单臂、单中心、开放标签的II期临床试验，总共入组30例患者。主要研究终点方面，ORR为80％，1例患者获得完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为93.3％，6个月总生存率为90%，中位OS还未达到。此外，2例局部转移患者因出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这也为ICC转化治疗提供了新思路。

这一研究结果被认为可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据。与此同时，该试验虽然是三联四药方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。

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ICC患者治疗应答瀑布图（n=29）

晚期结直肠癌：

国内首个PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗，总生存期达15.5个月

该试验名为REGOTORI，目前处于特瑞普利单抗联合瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌患者的Ib/II期临床，这也是特瑞普利单抗在结直肠癌的首个研究数据。

研究结果显示，80mg瑞戈非尼+3mg/kg特瑞普利单抗被确定为本研究的最大耐受剂量（MTD），具有可控的安全性，可评估患者的ORR为15.2％，疾病DCR为36.4％。此外，该联合疗法对无肝脏转移的难治性MSS型结直肠癌患者获益更多，ORR高达30%。

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按照RECIST1.1标准评估的患者自基线的肿瘤体积变化瀑布图（包括30例瑞戈非尼80mg患者和3例瑞戈非尼120mg患者）

此外，在晚期食管鳞癌和晚期胆道肿瘤方面，特瑞普利单抗也显示出较好的耐受性和疗效。其中，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥新辅助治疗食管鳞癌影像学评估ORR和DCR则达到79.17％和100％。

6、替雷利珠单抗：公布肺癌领域两项关键Ⅲ期临床研究

本次ESMO大会上，百济神州替雷利珠单抗的一大看点在于其联合化疗一线治疗NSCLC的两项关键三期临床研究（RATIONALE 304和RATIONALE 307）结果的公布，这使得替雷利珠单抗成为首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。

RATIONALE 304是一项针对中国人群的大型III期注册临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物（卡铂或顺铂），对比仅用培美曲塞与铂类化疗药物，用于治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。

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RATIONALE 304研究主要研究终点

该研究共入组334名非麟NSCLC患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组及单纯化疗组。结果显示，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗的PFS达到主要终点，中A组中位PFS为9.7个月，与仅用化疗的B组的7.6个月相比有显著提高，同时57%的患者达到客观缓解，对比化疗组37%的缓解率，获益患者增加一半以上，且患者的中位缓解持续时间（DoR）延长了42%。此外，替雷利珠单抗联合化疗具有良好的安全性耐受性。

在RATIONALE 307研究中，360例鳞状 NSCLC患者1：1：1随机分为替雷利珠单抗+紫杉醇（D1）+卡铂（D1）治疗的A臂、 替雷利珠单抗+紫杉醇（D1、8 和15）和卡铂治疗的B臂以及紫杉醇和卡铂治疗的C臂。

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RATIONALE 307研究主要研究终点

结果显示，联合疗法（A臂 和 B臂）与单纯化疗相比，PFS明显改善（7.6vs7.6vs5.5），ORR和 DoR也均高于单纯化疗组。且PFS或ORR不受PD-L1表达影响。

此外值得一提的是，百济神州还公布了替雷利珠单抗与PD-L1抗体BGB-A333联合治疗尿路上皮癌Ⅰ/Ⅱ期临床研究，ORR为42%，对比K药二线治疗尿路上皮癌21%的ORR，这算是一个不错的早期数据。