超百亿美元的血友病市场，基因疗法能否成功破局？

贝壳社 4年前 (2020-10-23)

对于Ryan Hallock而言，他不能有太大的肢体动作，甚至睡错了手臂或走路时摔个跤，就会流血不止。刚开始的时候，Hallock通过药物来帮助止血，但是没过多久，药物对他而言就没有用了。五年前，他开始尝试新的试验性基因疗法，至此他还没有产生任何出血的情况。

是的，Hallock患有严重的血友病，这是一种罕见的遗传性疾病。血友病人在医学上昵称“玻璃人”，生活上哪怕一个不小心的磕碰或者小小的伤口可能都会导致骨折甚至血流不止。作为几十万血友病患者中的一员，Hallock感受到了基因疗法带给自己的新希望。

“治愈”或许又近了一步。

血友病是一组存在严重凝血功能障碍的遗传性出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏所致。由于患者体内缺乏足够的凝血因子，血液在血管破损部位不能正常凝固，造成出血不止，而引起一系列症状。血友病主要有A、B两种类型，其中A型血友病是最常见的模式，有80%左右的患者属于此类型。A型血友病患者缺乏一种叫做凝血因子VIII的凝血蛋白，B型则缺乏凝血因子Ⅸ。

此外，A型血友病除了通过遗传引发疾病，也包括由自发的基因突变引起。根据血液中凝血因子VIII的比例，A型血友病可分为三个阶段:轻度、中度和重度。

长期以来，A型血友病主要采取凝血因子替代治疗，但是治疗一段时间后，患者血液中可能产生凝血因子VIII抑制物，导致治疗有效性降低，甚至会出现严重的颅内出血。相比没有凝血因子VIII抑制物的患者，体内产生抑制物的A型血友病患者的死亡风险将会上升70%。而基因疗法则可避免类似情况的发生。

纵观针对血友病的基因疗法领域，除了罗氏在研的SPK-8011以及SPK-8016外，辉瑞和Sangamo公司共同研发的giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、BioMarin公司开发的valocococogene roxaparvovec（Roctavian）以及拜耳与Ultragenyx Pharmaceuticals合作开发的BAY2599023 (DTX201，AAVhu37 FVIII）等，均已进入了临床试验阶段。其中UniQure开发的AMT-180临床前研究也显示出积极的效果。

根据相关统计，血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美元，预计在2025年超过151亿美元，17-25年的复合增长率达到4.5%。

在这个兵家必争之地，如能拿下首个上市产品，或可占领血友病市场的一席之地。贝壳社现将各大药企针对血友病基因疗法研究的进展整理如下。

01、罗氏和Spark Therapeutics

SPK-8011是罗氏旗下子公司Spark Therapeutics公司开发的一款基于AAV病毒载体传导人源因子VIII基因的基因疗法。它可以有效地转导细胞，并表达密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因，内源性产生因子VIII，从而治疗A型血友病；该疗法目前处于Ⅲ期临床阶段。

今年7月，罗氏宣布Spark开发的针对A型血友病基因疗法SPK-8011的长期随访数据。数据显示在最初接受基因疗法治疗的5名患者中，患者显示出稳定而持久的VIII因子表达，年出血率（ABR）降低91%，使用SPK-8011治疗前VIII活性低于2%，治疗后2-3.3年为5.2%-19.8%。在随访时间超过两年时里，没有发现凝血因子VIII的表达水平出现下降。

此外，Spark公司还开发了另一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法SPK-8016，通过中和抑制性抗体、提高患者体内的凝血因子VIII水平或活性，恢复正常的凝血途径。目前，Spark正在招募30名重度A型血友病患者（血液中含有或不含有VIII因子抑制剂的患者）进行1/2期、多中心、开放标签和非随机两部分临床试验(NCT03734588)。

02、辉瑞和Sangamo

SB-525是一款基于重组AAV2/6载体的基因疗法，由辉瑞和Sangamo共同开发。该疗法对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及polyA和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

今年6月，辉瑞和Sangamo宣布重度A型血友病基因疗法SB-525的I/II期Alta临床研究结果。结果显示SB-525在11位受试者中耐受性总体良好。接受3e13 vg/kg剂量的5名重度A型血友病患者均表现出持续的VIII因子（FVIII）活性水平，患者的中位凝血因子VIII活性水平达到正常值的64.2%。所有与治疗相关的转氨酶（ALT）升高均控制在低水平上，到目前为止，无一例与因子VIII表达缺失相关。

此外，FDA已经授予SB-525治疗血友病A再生医学先进疗法认定（RMAT）。后续的Ⅲ期临床试验和IND工作也将由辉瑞领导和进行。

03、BioMarin

Roctavian是利用一种AAV5病毒载体将编码凝血因子VIII基因的功能性拷贝递送到患者体内的基因疗法，由BioMarin开发。该疗法可以帮助患者恢复自身凝血因子VIII生产能力，达到治疗A型血友病的效果。但是根据BioMarin透露，Roctavian的定价预计在每次治疗200万-300万美元之间，结合市场情况来看Roctavian或可成为价值十亿美元的产品。

今年6月，BioMarin宣布更新其在研血友病基因疗法Roctavian一项开放标签I/II期临床研究的结果。其中，6e13 vg/kg组第4年的平均ABR为1.3，而4e13 vg/kg组第3年的平均ABR为0.5。在一年的时间中，6e13vg/kg组7名参与者中的6人，4e13 vg/kg组6名参与者中的5人没有发生自发性出血。四年中，患者的因子VIII使用量从每年的135.6次下降到每年5.4次，降幅达到96%。使用Roctavian治疗后，因子VIII活性水平的下降情况与之前所观察到的一致，并保持在一个可以提供止血效果的范围内。

虽然可以产生积极的数据，但FDA拒绝了该基因疗法，并要求BioMarin提供更多证据，证明它对出血率具有长期影响。而根据目前BioMarin的长期研究显示，采用Roctavian治疗后，第一年左右效果达到最高，之后却开始缓慢下降。因此，该疗法能否顺利通过审核还是一个未知数。

根据BioMarin的说法，FDA希望针对Roctavian的大型研究中的所有患者都能获得两年的随访数据，而这项任务则要到2021年11月才能完成。此外，该疗法并非对所有患有A型血友病的患者提供，需要排除那些对AAV5病毒载体产生抗体的患者。

其中，Roctavian已被FDA授予突破性药物资格（BTD）、被EMA授予优先药物资格（PRIME）、被FDA和EMA授予了孤儿药资格（ODD）。

04、拜耳与Ultragenyx

2018年8月，拜耳与Ultragenyx合作开发用于治疗A型血友病的基因疗法BAY2599023 (DTX201)。DTX201使用REGENXBIO专有的NAV AAVhu37载体，向肝细胞传递凝血因子VIII基因，促进其持续表达，以潜在地克服A型血友病患者的缺陷。

该基因疗法最初由Dimension Therapeutics研发，随后与拜耳达成2.52亿美元合作以达到共同开发和商业化。2017年10月，Ultragenyx宣布以1.51亿美元收购Dimension。

根据拜耳2019年12月在美国血液学会（ASH）年会上公布了DTX201的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，DTX201能够安全有效地提高凝血因子VIII（FVIII）的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。

其中，DTX201（AAVhu37 FVIII）是一种基于非复制性腺相关病毒（AAV）血清型hu37的载体，其中包含一条编码B结构域中缺失FVIII的单链DNA基因组，它通常在优化的肝脏特异性启动子和增强子的组合控制下进行转基因表达。此外，AAVhu37衣壳是在非临床研究的基础上筛选出来的嗜肝性枝E家族的一员，此次临床研究显示了它有效的肝定向FVIII基因转移，良好的生物分布以及持久的FVIII表达。

05、UniQure

AMT-180是由UniQure开发的一种用于治疗A型血友病的基因疗法，可用于那些体内有FVIII抑制物的患者。该疗法采用AAV5病毒载体来递送一种FIX的突变体基因，此突变体基因是通过随机突变及高通量筛选而获得的，被称为FIX-FIAV，它可以不依赖于FVIII，而独自激活血凝系统。

UniQure是基因治疗领域的先行者，拥有欧洲上市的首个基因疗法Glybera。公司致力于使用基因治疗的方法，一次性治愈罕见病，如血友病、亨廷顿氏病和其他严重遗传疾病。

今年5月，uniQure公布其基因疗法的临床前研究数据，结果显示AMT-180在小鼠和非人类灵长类动物中具有良好的安全性，经血栓风险标志物检测发现接受药物试验的动物不会因接受此疗法而增加血栓形成的风险。在小鼠和非人灵长类动物中FIX水平都显示出了明显的给药剂量依赖性，且凝血活性不依赖于FVIII水平。

综合来看，以上提到的基因疗法均采用AAV病毒载体达到治疗的目的，进一步说明该载体的安全有效；但同时应该考虑患者是否对该载体产生抗体，从而避免不良反应的产生。

对于患者来说，任何一款有关血友病基因疗法的成功获批都将意义非凡，然而长期有效，真正做到“一劳永逸”是我们所共同期待的结果。此外，也要考虑定价以及患者接受度等相关问题，对药企而言也将是重大的考验。