全球4400个在研临床试验！风口浪尖的PD-1/PD-L1，最新趋势值得关注

“PD-1成创新药滑铁卢”、“消失的PD-1千亿市场”、“PD-1药企遭遇黑天鹅”......近来处于舆论风口的PD-1市场，真可谓是风浪一波未平另一波又起。这背后，或是本土PD-1同质化的必然结果，是其商业化过程中难免的插曲，亦是本土药企创新力亟待进一步突破的信号。

不过，如果跳出本土市场，着眼全球视野，当下PD-1研发又是怎样一番图景？日前，一篇名为“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”的报告发布在了Nature Reviews Drug Discovery杂志上，该报告由美国癌症研究所联合IQVIA的几位研究者主导，总结了目前全球PD-1/PD-L1临床试验现状以及在患者招募中面临的挑战。我们现将该报告主要内容整理如下。

1、2020年PD-1 / PD-L1临床试验增长两倍

根据最新数据，截至2020年9月全球有4,400个PD-1 / PD-L1单抗临床试验在研，其中3,674个处于活跃状态（图1.1）。对比三年前（2017年9月），PD-1 / PD-L1单抗的临床试验总数增加了3倍；进一步来看，该数据在过去一年（2019年至2020年）的增长（1,358个试验）几乎与2017年至2019年2年的增长（1,539个试验，图1.2）相当。

图1.1： 2017年和2020年PD-1 / PD-L1 抗体临床试验情况；Other PDx包括FDA未批准的任何PD-1 / PD-L1抗体

图1.2：2017到2020年PD-1 /PD- L1 单抗临床试验的增长趋势

有趣的是，处于临床开发阶段但尚未获得FDA批准的PD-1 / PD-L1临床试验数量（图1.2，other PDx）显示出更大的增长幅度，尤其是与其他疗法联合治疗的临床试验。这有力地表明，PD-1 / PD-L1抗体与其他疗法的联合治疗在临床开发流程中显示出的极大前景。

该报告进一步分析指出，在3,674项活跃的临床试验中有2,949项（80％）聚焦于PD-1 / PD-L1单抗与IO疗法、靶向疗法、化疗、放疗等疗法的联合治疗方案。综合来看，PD-1 / PD-L1单抗联合治疗临床试验数量的增长已经超过了其作为单一疗法的临床试验数量的增长。

2、单药治疗临床试验数量正在下降

为更好地了解PD-1 / PD-L1单抗试验进展，该报告追踪了启动日期为2014年及以后的临床试验的状态变化（图2.1），发现较早开始的试验已经进入到“active, not recruiting”阶段，而在2017年或那以后才开始的大多数试验都还处于“尚未招募”或“招募”阶段。而值得注意的是，自2017年以来，处于这两个阶段的试验数量大于已完成的试验数量。

图2.1：2014年到2020年前三个季度PD-1 / PD-L1单药治疗和联合治疗试验进展情况

也正是在2017年，PD-1 / PD-L1单药治疗的新增临床试验已达到高峰值197项，而联合疗法试验每年仍在增加，占所有靶向PD-1 / PD-L1的试验的近90％（图2.2）。

图2.2：单一疗法和联合疗法临床试验的比较

进一步来看，在过去的7年前中，每项单药治疗临床试验平均计划患者入组人数从2014年的854人下降到了2020年的131人，降幅高达500%。相比之下，联合疗法临床试验从2014年的187人下降到2020年的111人，平均计划患者入组率仅下降了40％。平均计划患者入组率的总体下降的另一面，可能是基于生物标志物患者选择的增加，这可能会减慢招募速度和缩小试验规模。

3、全球患者招募趋势：中国患者招募率仍居首位

2019年，该报告作者从美国、中国、欧洲以及亚太地区主要市场的临床试验站点计算了患者招募率（RR），发现中国在PD-1 / PD-L1单药治疗和联合治疗的临床试验中RR居首。

今年，该报告更新并重新分析了当前全球PD-1 / PD-L1临床试验的RR。报告指出，在过去的一年中，PD-1 / PD-L1单药治疗临床试验的RR在全球范围内有所下降，其中中国以41%的下降幅度居首，不过中国PD-1 / PD-L1联合治疗的临床试验RR则增长了18%，而在所有其他地区，RR则大幅下降或保持不变。这些RR趋势与单药治疗试验转向联合疗法试验趋势一致。

图3：2019年与2020年不同国家或地区的患者招募率中位数对比

总体而言，中国在单药治疗和联合试验中仍然保持最高的RR，全球大多数试验中RR的下降则可能是由于COVID-19大流行所致。

4、联合治疗新方案：化疗、VEGF / VEGFR 、CTLA4

针对PD-1 / PD-L1临床试验趋向联合治疗的这一趋势，该报告进一步分析联合治疗中的药物靶点。结果表明，目前有253个药物靶点组合（不包括PD-1 / PD-L1）正在临床试验中，其中129个新的靶点组合是在过去的3年中所增加。

从下图则可以看出，在过去十年中，PD-1 / PD-L1联合疗法临床试验趋势表明，与化疗以及VEGF / VEGFR和CTLA4靶点的联合是主要的联合治疗策略，其中化疗和VEGF / VEGFR的研究数量呈持续上升趋势。

图4.1:2011到2020年PD-1 / PD-L1联合治疗的主要靶点情况

确实，从2020年前三季度启动的临床试验更深入的分析来看，PD-1 / PD-L1单抗与VEGF / VEGFR靶向疗法的组合是最主要的联合治疗方式（154项新试验），超过了化疗（145项新试验） ）和抗CTLA4（64个新试验）（补充图4.2）。而接下来，PD-1 / PD-L1单抗与已批准的疗法（例如PARP抑制剂）以及不断增长的IO靶点和药物（例如TIGIT，TGFβ/ TGFR，TLR）、溶瘤病毒、癌症疫苗等组合治疗将有可能出现。

图4.2：2020年启动的724个新联合治疗试验

结论

对过去3年中PD-1 / PD-L1临床试验的分析表明，从单药治疗转向联合治疗的临床试验快速增长，且这一趋势受到广泛关注。目前，联合治疗试验不仅占据了很大一部分，且药物组合也正在从使用化学疗法和抗CTLA4组合转向其他靶向方法（例如血管生成靶向药物和新型IO–IO组合），以绕过耐药机制，从而发挥PD-1 / PD-L1更大的功效。

不过在PD-1 / PD-L1临床试验增长的另一面，全球患者的招募率却在下降，新试验的招募更是进入停滞状态，这背后，COVID-19大流行或是导致患者入组率下降和试验停滞的原因之一。不过无论何时，对PD-1 / PD-L1临床试验全球格局的持续评估，对于未来该领域新的趋势的确定始终至关重要。