礼来、辉瑞、罗氏纷纷布局，基因疗法能否为这种罕见病带来曙光？

贝壳社 4年前 (2020-12-02)

近日，礼来与基因编辑公司Precision BioSciences达成一项潜在高达27亿美元的合作，开启了对杜氏肌营养不良(DMD)基因疗法的布局，成为研究该领域为数不多的药企之一。

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种由抗肌萎缩蛋白(Dys)基因突变引起，会导致全身肌肉渐进性损伤和运动机能衰退的X染色体连锁隐性遗传病，多发于男性，女性多为携带者。据相关统计DMD在男婴中的发病率约为1/6000-1/3500，整体患病率约为15/100000-20/100000。通常情况下，患者在4岁左右就会出现步行异常，行动迟缓，无法稳定站立等症状，12岁左右则需要依赖器械出行，并最终在20岁左右由于呼吸和心脏功能衰竭导致死亡。

然而截止目前，DMD在临床上尚无能够治愈此类疾病的疗法。

糖皮质激素作为治疗DMD的传统方式，虽能延缓疾病进展，但存在严重的不良反应。另外也有采取外显子跳跃疗法可用来治疗部分DMD患者，目前已经有Sarepta Therapeutics公司的两款药物先后被FDA于2016年、2019年批准上市，分别是Eteplirsen(Exondys 51)与Golodirse(Vyondys 53)。另有针对45/51/53号外显子的外显子跳跃药物正在研发当中。但该疗法还存在递送效率低的技术难题，此外半衰期相对较短，患者需要每隔两周进行一次肌肉注射。

随着基因疗法的不断发展，针对DMD又有了新的发现，其中采用基因编辑治疗DMD可直接切除发生突变的外显子，该疗法的最大优势在于可以真正治愈患者，且无需反复地用药。此外还包括以AAV病毒介导的基因疗法，然而抗肌萎缩蛋白的基因长约2600kb，远远超过AAV病毒的负荷量以致很难导入机体发挥作用。因此，可将部分截短但仍足以发挥功能的抗肌萎缩蛋白基因载入一些对肌细胞有较好亲和性的AAV病毒载体，从而达到治愈的目的。但该方法目前难以建立持久的蛋白表达。

其实在礼来之前，辉瑞是最早布局DMD的制药巨头之一，早在2016年辉瑞就收购了基因编辑公司Bamboo Therapeutics用于DMD领域新药的研发。但直到今年5月份，辉瑞的研发进程才有了新进展。此外，Sarepta Therapeutics也正在研究针对DMD的基因疗法SRP-9001，目前也取得了较好的进展。

根据Grand View Research报告测算，预计2023年全球DMD药物的市场规模将达到41.1亿美元，并将以41.3%的年复合增长率增长。

现如今，随着礼来的重磅加入，也许会给DMD治疗带来新的转机。

以下是贝壳社整理的相关研究进展。

01  礼来与Precision BioSciences

近日，礼来与Precision BioSciences达成一项合作协议，双方约定使用Precision的ARCUS基因组编辑平台来研究和开发潜在遗传疾病的疗法，礼来有权选择三个基因靶标，包括DMD的相关研究。在合作期间，Precision主要负责领导临床前研究和有关新药研究申请(IND)的支持活动，而礼来负责临床开发和商业化过程。

据悉，ARCUS是Precision发现和开发的具有高度特异性和多功能的基因组编辑技术平台，它使用特定序列的DNA切割酶或核酸酶，旨在插入(敲入)、移除(敲出)或修复活细胞和生物体的DNA。其中I-CreI是天然存在的基因组编辑酶，该酶是一种归巢核酸内切酶，主要存在于莱茵衣藻中，可以对细胞DNA进行高度特异性的切割，从而在源头上纠正遗传缺陷的问题，同时在编辑后自我失活，以避免编辑非目标位点。

截至目前，ARCUS通过动物模型显示出除治疗DMD以外的遗传性疾病的潜力，包括常染色体显性视网膜色素变性(adRP)、家族性高胆固醇血症(FH)和遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)。其中ARCUS治疗DMD的方法在于通过删除外显子45-55来恢复肌营养不良蛋白的表达。

此次合作对礼来而言，正是看中了Precision的ARCUS技术，此外基因编辑技术正在成为一种有前途的疗法，可以解决目前尚无有效治疗手段的遗传性疾病，礼来可通过该平台从而创造具有转化潜力的药物。

02  辉瑞与Bamboo Therapeutics

2020年11月，辉瑞宣布其正在开发治疗DMD的研究性基因治疗候选品PF-06939926获得了美国FDA的快速通道资格认定。

该认定是基于PF-06939926 Ib期临床的最新数据。其中9例非卧床DMD男孩的初步数据表明，PF-06939926静脉输注治疗具有良好的安全性、并且抗肌萎缩蛋白的表达水平可持续12个月。

PF-06939926是辉瑞于2018年启动的Ib期多中心、开放标签、非随机、递增剂量研究。本次研究的目的是评估这种研究性基因疗法的安全性和耐受性。PF-06939926采用AAV9载体，携带截短或缩短版本的人类肌营养不良蛋白基因，由人类肌肉特异性启动子控制。而AAV9衣壳具有靶向肌肉组织的潜力，是相对比较合适的载体。

03  Sarepta与罗氏

Sarepta Therapeutics是罕见疾病精密基因医学的领导者，目前针对DMD的基因疗法包括SRP-9001。2020年9月，Sarepta公布了SRP-9001的研究数据结果。根据4例非卧床患者（4-7岁）的2年随访数据结果显示，在一次性注射SRP-9001后2年，NSAA评估较基线平均继续提高。在2年期间内，所有患者对SRP-9001的耐受性良好。

SRP-9001旨在将编码微营养不良蛋白的基因传递到肌肉组织，使肌肉细胞表达微营养不良蛋白。其优势在于，无论DMD患者的基因突变存在于抗肌萎缩蛋白(Dystrophin)基因的何处，SRP-9001都有带来治疗效果的潜力。2019年12月，罗氏与Sarepta签署了一项28.5亿美元的许可协议，获得了SRP-9001在美国以外地区的独家权利。Sarepta负责SRP-9001的全球开发和制造，并计划在美国将SRP-9001商业化。

2020年7月，SRP-9001获得美国FDA授予其治疗DMD的快速通道资格。此外，SRP-9001还被FDA授予了罕见儿科疾病资格。SRP-9001在美国、欧盟、日本还被授予了孤儿药资格。

虽然DMD领域还没有基因疗法相关产品获批，但是从辉瑞以及Sarepta与罗氏正在进行的相关研究结果来看，基因疗法还是值得被期待的。