Science | 采用AAV载体的基因疗法可被用来治疗罕见性遗传疾病CLN2

贝壳社 4年前 (2020-12-07)

近日，以AAV病毒载体的基因疗法又迎来了新进展，研究发现采用AAV载体通过直接脑实质给药可用来缓解婴儿晚期巴顿病（CLN2），该疗法可一次性治愈这种罕见性遗传疾病。目前该研究《Slowing late infantile Batten disease by direct brain parenchymal administration of a rh.10 adeno-associated virus expressing CLN2》已被发表在Science期刊上。

3

据悉，晚期婴儿巴顿病（CLN2病）是一种常染色体隐性遗传性神经退行性溶酶体贮积病，由编码三肽基肽酶1（TPP1）的CLN2基因突变引起。患该疾病的儿童通常在2-4岁时发病，出现进行性神经功能减退，伴有认知障碍，视力衰竭，癫痫发作，运动和语言能力下降，一般在10-12岁死亡。

因此治疗该疾病需要补充由于CLN2基因突变引起的TPP1缺失，而AAV载体能有效地将目的基因转移到中枢神经系统，并且能够介导持久表达，此外只要将TPP1增加至正常的5%至10%就能使疾病得到改善，从而达到治疗的目的。

此次的一项非随机试验中，在8例患者两侧大脑各取3个注射孔，每个位置注射150微升，注射病毒总剂量为2.85×10E11至9.0×10E11基因组拷贝。结果显示，用AAVrh.10hCLN2治疗CLN2耐受性良好，在急性/术后期间（0至14天）和18个月的研究期间（14天至18个月）几乎没有严重的不良事件。此外能够显著提高患者神经系统中TPP1蛋白表达水平，有效缓解患者语言能力和行动能力的衰退。

然而通过筛查发现，从第一个症状到诊断为CLN2疾病的平均时间为19个月。但是年龄较小的儿童在接受该治疗后在神经功能评分量表上的下降速度减缓效果最好；并且在CLN2疾病的小鼠敲除模型中的研究表明，早期治疗更有效。因此在这种情况下，早期诊断和治疗可能会提高疗效。

目前针对CLN2疾病，2017年FDA已经批准了BioMarin公司研发的一种酶替换药物Brineura，但Brineura使用起来并不容易，需要每两周在无菌环境输入一次药物到脑脊液，且每次要4、5个小时，这对几岁儿童来说是非常痛苦的事情。此外Brineura价格也相当惊人，可高达70.2万美元。

不过从目前的结果来看，虽然采用基因疗法可以减少用药次数，但疗效却不如Brineura，同时该基因疗法还需进一步探索更有效的中枢神经系统基因递送策略，联合免疫治疗以及提高治疗剂量等多种方式，从而提高基因治疗的效果。