辉瑞基因治疗领域全布局：六年，30亿美元合作与收购

贝壳社 4年前 (2020-12-15)

近年来，基因治疗已经在罕见遗传病、癌症和病毒感染等适应症上显示出一定的疗效。因此越来越多的大型制药公司，像诺华、罗氏、百健等也正在通过并购或与基因疗法药企合作的方式扩大自身在基因治疗领域的业务板块，不断加码在该赛道的竞争力。

而辉瑞自2014年涉足基因治疗以来，通过多个合作与收购等方式，陆续布局了涉及A型血友病、B型血友病、杜氏肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化、威尔逊病以及弗里德赖希共济失调等多个研发领域，正在逐步成为基因治疗领域一支强劲的力量。

一、血友病领域

近日，辉瑞和基因治疗公司Sangamo Therapeutics在第62届美国血液学学会（ASH）年会上共同宣布了针对严重血友病A型患者的研究性基因疗法Giroocotogene fitelparvovec（SB-525或PF-07055480）1/2期临床研究Alta的最新随访数据，包括最长治疗时间85周的患者数据。

结果显示，在接受该基因疗法高剂量3x1013vg/kg队列中的5名患者均至少随访一年，所有患者均保持了持续的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通过显色分析发现，从第9周到第52周，治疗组内FVIII活性中位数为56.9%，几何平均FVIII活性为70.4%。

值得一提的是，SB-525是一款基于重组AAV2/6载体的基因疗法，该疗法对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及polyA和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

辉瑞针对A型血友病的研究也是从2017年6月开始，当时与Sangamo签署了高达4.75亿美元潜在里程碑付款的协议，其中3亿美元为SB-525开发和商业化相关的里程碑金，其余1.75亿美元为其他A型血液病基因疗法的里程碑金额。

此外，2014年12月辉瑞与罗氏旗下子公司Spark Therapeutics合作开发的一款B型血友病基因疗法SPK-9001也处于研发当中。SPK-9001是一种新型的生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳，可表达一种密码子优化的高活性人凝血因子IX，这是一种采用Spark公司专有的技术平台选择、设计、生产及制定的高度优化的基因疗法。

二、除血友病外的其他合作

01   6亿美元与Bamboo Therapeutics达成合作

2016年8月，辉瑞通过高达6亿美元收购基因编辑公司Bamboo Therapeutics用于DMD领域新药的研发，也成为了首个布局DMD的制药巨头之一。

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种由抗肌萎缩蛋白(Dys)基因突变引起，会导致全身肌肉渐进性损伤和运动机能衰退的X染色体连锁隐性遗传病，多发于男性，女性多为携带者。目前尚无可治愈的疗法，而随着基因疗法的不断发展，针对DMD又有了新的发现，例如可将部分截短但仍足以发挥功能的抗肌萎缩蛋白基因载入一些对肌细胞有较好亲和性的AAV病毒载体，从而达到治愈的目的。

辉瑞的研究性基因治疗候选品PF-06939926采用AAV9载体，可通过携带截短或缩短版本的人类肌营养不良蛋白基因进入体内发挥作用。

2020年5月，辉瑞公布了PF-06939926 Ib期临床的最新数据。其中9例非卧床DMD男孩的初步数据表明，PF-06939926静脉输注治疗具有良好的安全性、并且抗肌萎缩蛋白的表达水平可持续12个月。PF-06939926也因此获得了FDA的快速通道资格认定。

02   2亿美元与Sangamo Therapeutics再次达成合作

2018年1月，辉瑞与Sangamo Therapeutics达成第二次近2亿美元合作，共同开发一种利用锌指蛋白转录因子（ZFP-TFs）治疗与C9ORF72基因突变相关的肌萎缩性侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）。

据悉ALS和FTLD是由C9ORF72基因突变引起的神经退行性疾病。ALS患者的平均预期寿命在确诊后大约三到五年，只有10%的患者能够存活超过10年。目前，尚无办法阻止或逆转ALS或FTLD的进展。

锌指蛋白转录因子(ZFP-TF)介导的基因调节方法旨在通过单次给药选择性抑制(下调)或激活(上调)特定基因或DNA序列的表达。这种技术能够靶向多种需要调节内源性基因表达的疾病。因此Sangamo的ZFP-TF技术通过引入一种工程化的锌指蛋白（ZFP），用于鉴定和结合DNA的精确序列。一旦与DNA的靶序列结合，与ZFP连接的转录阻遏物结构域抑制该基因的表达。

03   6.3亿收购Vivet Therapeutics 公司15%股权

2019年3月，辉瑞斥巨资6.3亿美元收购基因疗法新锐公司Vivet Therapeutics 15%的股权，并宣布与Vivet共同开发治疗威尔逊病的基因疗法VTX-801。此外，在VTX-801的1/2期临床试验达到预期后，辉瑞公司可选择整体收购Vivet。

威尔逊病是一种慢性的，可危及生命的罕见肝脏疾病，其中由于肝细胞中编码ATP7B蛋白的基因缺陷，使铜的正常胆汁排泄途径失效，导致肝脏和其它器官（包括中枢神经系统）中过量铜的积累。此外如若不及时治疗该疾病会导致肝纤维化、肝硬化、神经损伤及精神症状等，严重的可危及生命，只有通过肝移植才能治愈。

VTX-801使用新型改造的AAV载体将ATP7B基因的短小功能型版本转运到携带缺陷基因的肝细胞中，并被转录为治疗性蛋白，有望恢复铜代谢、减少肝脏损伤和改善肝功能。

VTX-801已被FDA和欧盟委员会授予了孤儿药资格。

04   与RegenxBio公司达成研发许可协议，并追加5亿美元加强基因疗法制造工厂建设

2019年8月，辉瑞与RegenxBio公司达成研发许可协议，根据该协议辉瑞可以使用REGENXBIO专有的NAV腺相关病毒9（AAV9）载体开发基因疗法，治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia，FA），改善患者的生活。其中，NAV技术平台是一种专有的腺相关病毒（AAV）基因递送平台，由100多种新型AAV载体组成，其中包括AAV7，AAV8，AAV9和AAVrh10。

此外，2019年8月下旬，辉瑞宣布再投资5亿美元加强用于在北卡罗来纳州桑福德基因疗法制造工厂的建设，帮助推进定制的重组腺相关病毒（rAAV）制造的高度专业化水平，以支持辉瑞继续投资基因治疗研究和开发，从而扩大其基因治疗制造业务。该工厂是辉瑞于2018年8月投资1亿美元建立。

 结语

近两年全球基因治疗市场非常活跃，根据EvaluatePharma和BCG分析，2018、2021、2024年全球基因治疗市场分别为1800万美元、28.86亿美元、140.21亿美元。除了创业公司，制药巨头的布局和涉足，令这个行业的发展更加繁荣，与此同时竞争也更加激烈。

从研究领域来看，诺华通过收购AveXis拥有针对脊髓性肌萎缩症（SMA）儿童患者的首个且唯一的基因疗法药物Zolgensma，该药物价格在210万美元左右，成为史上最贵的药物。目前诺华的其他基因疗法药物如治疗听力药CGF166和治疗视网膜色素病变的CPK850也处于研发阶段；罗氏通过收购Spark Therapeutics获得首款一次性基因治疗RPE65等位基因突变的眼科药物Luxturna，此外罗氏针对血友病以及杜氏肌营养不良症的相关基因疗法也处于研发阶段；百健通过收购Nightstar Therapeutics获得两款治疗视网膜疾病的基因疗法，目前处于研发阶段；辉瑞的研发布局则更为广泛，涉及A型血友病、B型血友病、杜氏肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化、威尔逊病以及弗里德赖希共济失调，一个个重金的布局和合作，进一步展示了其争做基因治疗领头羊的决心。

百花齐放，百家争鸣。期待未来基因治疗领域有更多的进展和突破，造福更多的病患。