盘点 | 2020年FDA叫停的基因疗法

2020年已经过去，虽然难免受新冠疫情影响，但全球创新药市场依然繁荣，2020年FDA审批的药物也再创新高。据相关统计，截至2020年12月底，FDA已经批准了53款创新药。

然而在2020年备受关注的基因疗法却折戟了不少。

A型血友病基因疗法valrox以及B型血友病基因疗法AMT-061被FDA按下暂停键。Voyager Therapeutics的亨廷顿舞蹈症基因治疗（VY-HTT01）IND申请由于CMC问题也被FDA拒之门外。除此之外，已上市的基因疗法产品Strimvelis由于接受治疗的ADA-SCID患者被诊断患上了T淋巴细胞白血病而被暂时下架。

经过长达半个多世纪的发展，基因疗法正在逐渐成为未来医学的重点方向之一。然而由于种种问题和限制，相关研究却只能被暂停，那么2020年被FDA暂停的基因疗法都有哪些呢？贝壳社做了相应的盘点，分享给大家。

01  valrox

适应症：A型血友病

公司：BioMarin

2020年8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法valrox。主要原因在于BioMarin目前的 I 期和 II 期研究仅对少数患者进行了数年的随访，尽管在早期研究中患者并没有再次发生出血等症状，但他们却存在体内活性凝血因子水平下降的现象。因此FDA要求BioMarin提供所有Ⅲ期临床患者至少观察2年的临床数据。

2020年11月，BioMarin撤回其基因疗法valrox在欧盟的监管申请。原因在于BioMarin无法向EMA提交正在进行的III期研究中接受6e13vg/kg剂量valrox治疗的134例患者的完整52周结果。

据悉，valrox是全球进入监管审查的第一款血友病基因疗法，用于治疗重度A型血友病成人患者。此前，valrox已被美国FDA授予突破性药物资格（BTD）、被欧盟EMA授予优先药物资格（PRIME）、被FDA和EMA授予孤儿药资格（ODD）。

其中A型血友病也被称为凝血因子VIII（FIII）缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。

虽然A型血友病患者单次输注valrox 3年后年出血率可减少96%，但是却存在凝血因子VIII水平下降的现象，因此valrox能否成功上市只能等到2021年最后一个患者的III期完整数据才能下结论。

02  AMT-061

适应症：B型血友病

公司：uniQure

2020年12月，uniQure宣布FDA已经叫停了其B型血友病基因疗法AMT-061的Ⅲ期临床试验，原因是一位接受AMT-061治疗的病人患上了肝癌，而uniQure也将进一步调查导致患者发生肿瘤的根本原因。

AMT-061一种基于AAV5病毒载体的基因疗法，用于治疗中度和重度B型血友病患者。此前， 也获得了FDA授予的突破性治疗称号，以及EMA授予的优先药品（PRIME）称号。B型血友病主要是由于患者体内缺乏凝血因子IX。

2020年11月，uniQure宣布AMT-061的III期HOPE-B临床试验达到主要终点和次要终点。其中54名B型血友病患者的临床数据结果显示：在给药26周后，FIX水平从≤2%提高至37.2%，达到试验主要终点。在治疗期间，因子IX活性的增加持续了长达18个月，72%的患者未报告出血事件。截止试验结束时，FIX因子使用量下降93%，达到了次要终点。因此，AMT-061一度被认为是首个即将迎来上市的B型血友病基因治疗药物。

通过研究发现，导致此次肿瘤发生的患者本身存在乙肝和丙肝的病史，但也无法排除AAV5病毒载体诱发癌症的可能性。截至目前，有多项研究表明，长期使用AAV病毒载体可诱发癌症的发生，包括肝癌。

03  AT132

适应症：XLMTM

公司：安斯泰来

2019年12月，安斯泰来以30亿美元收购基因疗法公司Audentes，获得Audentes核心产品AT132。

据悉，AT132使用AAV8载体将肌管蛋白1基因拷贝至患者肌肉细胞，可改善由MTM1基因突变引起的新生儿神经肌肉疾病XLMTM。AT132已被FDA授予RMAT、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药称号，同时也被EMA授予PRIME指定以及孤儿药称号。

2020年5月，Audentes向患者社区告知一位患者在接受AT132治疗后，出现了肝功能衰竭的严重不良反应，最终死于败血症。

2020年6月，Audentes又报告了AT132第二起患者死亡案例，死亡原因还是败血症。

2020年8月，Audentes又报告了AT132第三起患者死亡案例，死亡原因是胃肠道出血。

基于此，FDA将该试验处于搁置状态。近日，安斯泰来宣布FDA解除了X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因疗法AT132的临床搁置。

研究发现，死亡的三位患者均采用3x1014 vg /kg的高剂量治疗，且均具有肝胆病史。而其他受试者及低剂量组均没有出现类似情况。

04  VY-AADC

适应症：晚期帕金森病

公司：Voyager Therapeutics、Neurocrine Bioscience

2020年12月，Voyager Therapeutics对外宣布，FDA叫停了其与Neurocrine Bioscience共同研发的晚期帕金森病基因治疗药物VY-AADC（NBib-1817）临床II期试验RESTORE-1。主要原因在于II期临床试验给药之前，Neurocrine提交一份异常的与安全性研究报告，涉及部分RESTORE-1受试者的MRI检查结果。

此外受新冠疫情的影响，RESTORE-1尚未进行患者的筛选、入组或给药。近期，数据与安全监察委员会（Data Safety Monitoring Board，DSMB）请求暂停该试验的患者给药，要求Voyager和Neurocrine提供额外的临床数据，以便委员会在2021年初做进一步评估。

VY-AADC是一款AAV2载体的基因治疗药物，通过颅内注射递送人芳香族L-氨基酸脱羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC）基因。多巴胺缺失为帕金森病患者表现之一，而多巴胺的缺失可由负责在颅内合成多巴胺的AADC缺失导致。

此外，10月30日，基因疗法公司Axovant推迟了其帕金森症基因疗法AXO-Lenti-PD的II期临床研究。主要原因是负责该基因疗法生产的Oxford Biomedica在10月中旬推迟了关键制造数据的生成，并且表示生产过程中“fill/finish”步骤存在问题。

2020年多款基因疗法的临床试验被爆出发生严重不良事件以及死亡案列，促使监管部门采取更加严格的监管措施，各药企除了要解决长期安全、有效性的问题，还要面对来自CMC方面的监管。