赛诺菲的基因疗法布局

贝壳社 4年前 (2021-03-01)

近日，赛诺菲与德国Sirion生物技术公司达成合作，利用其专有技术平台开发基于病毒载体的基因传递技术，同时通过新的具有改良组织选择性腺相关病毒（AAV）载体来提供更好、更安全的基因疗法。

基因疗法自首次获得成功以来，开始吸引譬如罗氏、诺华、拜耳、南鸟生物、Voyager Therapeutics、辉瑞、礼来等大型公司纷纷布局。截至目前，已有22款基因疗法新药上市，解决部分未被满足的临床需求。

根据Evaluate Pharma此前发布的报告显示，预计在未来6年内，将有多达60种基因疗法获得批准，其在2024年的销售额将达到146亿美元，约占全球医药总收入的1.2%。因此，各药企均在不断提高技术以抢占市场。

一直以来赛诺菲认为自己在生产灭活病毒方面具有数十年的专业知识，可以很好地转化为基因疗法，因此决定大幅度缩减心血管疾病和糖尿病领域的研发投入，优先基因疗法的相关研究。自2018年以116亿美元收购从Biogen分离出来的、专注于血友病治疗的美国生物技术公司Bioverativ至今，赛诺菲开始重点布局基因疗法。

近年来，赛诺菲不断公布其在基因疗法领域的研究结果。综合资料来看，赛诺菲宣布失败的项目已超过目前取得阶段性成功的所有项目。因此，赛诺菲开始寻求新技术完善其基因疗法。

01  近年来收获的众多疾病领域积极进展

2018年5月，赛诺菲子公司Bioverativ和Sangamo联合宣布，FDA接受了其治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请，随后开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。

2019年10月，赛诺菲首个基于AAV的基因疗法进入临床，用于治疗由常染色体隐性鸟苷酸环化酶2D（GUCY2D）突变引起的Leber先天性黑朦（LCA）的罕见眼科疾病。

2020年5月，赛诺菲宣布他们的新型PAH基因片段优化PKU基因疗法有了新的进展，其中经改造后的PAH基因片段（hPAH-V1）的效率是未改造版本的7倍。随后他们将hPAH-V1包装进入AAV载体用于小鼠模型中测试，研究发现，血液和大脑中苯丙氨酸含量大幅度下降。在肝脏中，经过hPAH-V1治疗后，苯丙氨酸羟化酶含量是未改造版本的10倍。

赛诺菲与慢病毒载体开发商Oxford BioMedica（OXB）早在10多年前就已经形成合作关系，并利用OXB开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体，首次开发基于慢病毒的体内给药血友病基因疗法。

与目前临床上所应用的腺相关病毒（AAV）载体不同，慢病毒的基因疗法在人体中不存在已有的中和抗体，而且可以将转基因整合到患者细胞的基因组中，这些转基因能够伴随着患者细胞的分裂而增长，从而提供“治愈”的可能。基于前期的效果，该基因疗法预计2022年进入临床阶段。

除此之外，2月24日，赛诺菲与德国Sirion生物技术公司达成合作，开发基于病毒载体的基因传递技术。其中Sirion已经开发了新型治疗性病毒载体，可使用基于慢病毒，腺病毒和腺相关病毒的专有技术平台帮助合作者提高新药研发效率。除此之外，赛诺菲还将同时与德国海德堡大学医院的合作伙伴Dirk Grimm教授合作，通过新的具有改良组织选择性腺相关病毒（AAV）载体来提供更好、更安全的基因疗法。

“通过该合作将增加了我们在基因治疗这一重要新兴领域的技术水平。”赛诺菲基因组医学负责人Christian Mueller表示：“利用我们在病毒疫苗和病毒载体制造方面的专业知识，加上Dirk Grimm教授的尖端AAV衣壳进化技术以及Sirion在AAV载体制造方面的专业知识和能力，我们将能够更好地满足未满足的医疗需求，并为基因组医学的药物发现开辟新的方向。”

02  虽入局多年，仍等待一个“成功”

为了在基因疗法领域迎头赶上，2019年赛诺菲将位于法国里昂附近的一个疫苗设施经过改造，以生产GMP级AAV病毒载体。但赛诺菲仍旧存在不能解决的难题，例如，2020年6月赛诺菲放弃了不能完成的两项基因疗法并将其归还给OXB。据悉，这两项疗法可分别治疗Stargardt病（遗传性黄斑病变）和Usher综合征（遗传性耳聋）。

2017年10月，赛诺菲宣布退出与Voyager合作的帕金森基因疗法项目。两年后赛诺菲又同时放弃了与Voyager签订的用于治疗亨廷顿病和弗里德里希共济失调症两项基因疗法的合作项目。据Voyager称，其治疗帕金森基因疗法项目和亨廷顿病的基因疗法项目本身具有巨大商业价值，且在赛诺菲退出后立即寻求新的合作伙伴继续研究治疗亨廷顿病的基因疗法。

综合来看赛诺菲目前的布局，其基因疗法主要涉及罕见病及血友病等血液疾病领域，而这些领域本身存在一定的挑战，仅血友病领域就存在极强的竞争，其中罗氏、辉瑞、BioMarin以及拜耳等制药企业也曾相继公布各自在研血友病基因疗法的最新动态，但至今仍未有一款产品上市，且一度最被看好的BioMarin血友病基因疗法产品Roctavian也因无法证明是否对出血率有长期影响而被FDA拒绝。

对于赛诺菲在基因疗法领域的进展，贝壳社将继续保持关注。