肿瘤克星：免疫细胞疗法的发展概况与趋势（上）丨贝研报 04

1989年，Cross G等三位科学家在人类历史上首次提出了“CAR”这个概念，2008年，Fred Hutchison肿瘤研究所首次采用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，证明了这种方法的安全性，2010年，美国首次报道了靶向CD19的CAR-T治疗B细胞相关非霍奇金淋巴瘤的成功病例。

2011年，随着宾夕法尼亚大学的Carl June教授的研究取得重大进展，以及艾米丽成功治疗的事迹， CAR-T免疫细胞治疗也进入了全新的大爆发时期。

背景

免疫细胞疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者体内以治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括CAR-T、TCR转导T细胞(TCR-T)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和自然杀伤(NK)细胞疗法。经过一段时间的发展，CAR-T细胞疗法已成为免疫细胞治疗中的热点。

临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗。自体细胞治疗是指从患者自身外周血中分离免疫细胞或干细胞等再经过体外激活、扩增后回输入患者体内，修复正常细胞或直接杀死肿瘤细胞或者病毒感染细胞，调节和增强机体免疫功能。

而异体细胞治疗的细胞来源于健康人体，当部分患者存在自身细胞活性不足、治疗效果不佳时，异体健康细胞可以弥补这一缺陷，但其也存在移植物抗宿主病（GVHD）、治疗效果有待验证和持久性等问题。

免疫细胞治疗历经技术迭代，现已从第一代LAK细胞治疗发展到第六代CAR-T细胞治疗，涵盖非特异性细胞治疗（DC、NK、CIK、LAK）和特异性细胞治疗（CAR-Macrophages、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-T）等手段，其抗原特异性和靶向性逐渐增强，杀伤性和持久性也随之增强。

CAR-T疗法发展概况

CAR-T疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗癌症的创新性体外CGT疗法。该疗法利用慢病毒（LV）等作为递送载体，将治疗用基因序列转移到T细胞基因组，使得病人的T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。该疗法还可形成记忆T细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至可能达到治愈的效果。

其实CAR-T技术也历经升级迭代，目前已发展至第五代CAR-T技术。第一代CAR-T增加了一个共刺激体后形成第二代CAR-T，第三代又在第二代基础上增加了一个共刺激体，第四代、第五代都是继续增加对下游基因的表达刺激，以持续改善治疗效果。

第一代：只有一个胞内信号组分（CD3ζ或 FcR·γ），T 细胞可被活化但无法增殖，疗效甚微。

第二代：添加了共刺激结构域 CD28（代表产品：Yescarta）或 4-1BB（代 表产品：Kymriah）。含有 CD28-CD3ζ 结构域的 CAR-T 细胞：展现出更快更强的信号转导，可迅速分 化为效应 T 细胞；含有 4-1BB-CD3ζ 结构域的 CAR-T 细胞：可分化出在体内持续时间更长的记忆 T 细胞。

第三代：含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分（CD3ζ、CD28、4-1BB 或 OX40）。三代 CAR 结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。

第四代：添加了自杀基因，可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性 因子，从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。

第五代：通用型 CAR-T 细胞，突破个体限制，实现规模化生产和治疗。包括：通用 CAR 设计和通用 T 细胞设计。

CAR-T疗法的制备可分为以下几个过程：

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从癌症患者身上采集外周血分离免疫 T 细胞；

利用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，形成CAR-T 细胞；

体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞；

把扩增好的 CAR-T 细胞输回患者体内

全球已上市CAR-T细胞疗法产品

截止目前，全球已有8款CAR-T细胞疗法获批上市，主要用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤治疗。

Kymriah 是由诺华研发的一款慢病毒体外基因治疗药物，2017年8月获FDA批准上市，用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL，是全球首款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美国定价为47.5万美元，在日本定价为31.3万美元。

Yescarta是吉利德旗下Kite Pharma开发研发的一款逆转录病毒体外基因疗法，2017年10月获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美国定价为37.3万美元。

Tecartus是吉利德开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，2020年7月份获FDA批准上市，用于复发或难治性套细胞淋巴瘤，是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。

Breyanzi是由BMS研发的一款靶向CD19的CAR-T产品，2021年2月获FDA批准上市，用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达，该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域，一个CD3-zt细胞激活结构域，以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。

Abecma是由BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2021年3月获FDA批准上市，用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

阿基仑赛是复星凯特研发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，2021年6月获NMPA批准上市，用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL的治疗，是国内首个上市的CAR-T细胞疗法。

瑞基奥仑赛是由药明巨诺研发一款抗CD19的CAR-T基因疗法，也是药明巨诺公司的核心产品，2021年9月获NMPA批准上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL），是中国第二款获批的CAR-T产品，除了复发/难治性大B细胞淋巴瘤，药明巨诺公司还计划开发瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它适应症，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）等。

CARVYKTI（西达基奥仑赛）是由传奇生物研发，2022年2月获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法，数据显示，CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。

CAR-T细胞疗法市场

2017年，随着前两款CAR-T产品获得上市批准，全球CAR-T市场开始发展，从2017年的约0.1亿美元暴增到2020年的约11亿美元，预计未来五年将以53.0%的CAGR加速增长。国内2025年市场预计将增长到12亿美元。

Nature Reviews Drug Discovery 期刊最近发表的一项研究显示，在不同类型的细胞疗法中，CAR-T细胞疗法一直占据主导地位，截至2021年4月16日，CAR-T细胞疗法共增加299种新药，比2020年同期增加了35%，且80%的CAR-T疗法处于临床前和临床I 期阶段。

而据Clinical Trials统计，截至2020年6月30日，全球CAR-T细胞疗法的临床试验登记项目超600项，其中中国以357项临床试验位居全球首位。随着传奇生物、永泰生物、药明巨诺及亘喜生物相继上市后，国内CAR-T细胞疗法竞争也愈发激烈。

其中，2018年~2021年，30家细胞治疗biotech在纳斯达克上市，数量上比2013~2015年翻了近一倍。

国内代表企业

据不完全统计，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特和药明巨诺外，还有传奇生物、科济生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。

传奇生物

传奇生物成立于2014年，为金斯瑞旗下子公司，2020年6月从金斯瑞分拆于纳斯达克上市，股票代码LEGN。正在开发多种技术平台，包括自体和异体嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体(TCR-T)和基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法。

科济药业

科济药业（02171.HK）是一家专注于 CAR-T 疗法的创新药企，目前科济药业正在开发11款用于治疗实体瘤及血液恶性肿瘤的候选产品，10款为CAR-T细胞疗法，其中5款CAR-T细胞疗法已进入临床阶段，且用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤新药也处于临床I期阶段，除去 CT053、CT032、KJ-C2111 是用于治疗血液瘤之外，其余候选产品均用于治疗实体瘤。

其中，CT053是一种针对BCMA的潜在同类最佳自体CAR-T候选产品，是科济药业的核心产品，拟用于治疗复发／难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。目前，CT053已获FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格和孤儿药资格，及欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也将其纳入突破性治疗品种名单，已在中美分别开展注册临床，预计 2022H1 在中国申报 NDA、2023H1 在美国申报 BLA。

此外，用于治疗实体瘤的 CT041(CLDN18.2 CAR-T)是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌。CT041为全球唯一靶向CLDN18.2的、且已获得美国食品药品监督管理局、中国国家药监局和加拿大卫生部IND批准、并正在进行临床试验研究的CAR-T细胞免疫治疗方法。

永泰生物

永泰生物（06978）的产品管线覆盖非基因改造及基因改造产品，以及多靶点及单靶点产品等主要类别的细胞免疫治疗产品。研发管线中，进度最快的是EAL，目前处于临床 II 期，6B11-OCIK、CAR-T 等产品目前仍处于临床 I 期，距离商业化仍有距离。除EAL外，公司的主要在研产品包括6B11、 CAR-T细胞系列及TCR-T细胞系列。15年来专注于T细胞免疫治疗的研发和商业化。

目前在研管线12个，涉及TCR T细胞疗法（I期临床1个，临床前1个）、 CAR T细胞疗法 和T细胞疗法（II期临床1个，I期临床1个，临床前1个），CAR T细胞疗法7个。目前进展最快的是T细胞疗法处于II期临床状态，适应症为直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胶质瘤。

药明巨诺

药明巨诺2016年成立，公司建立了一个专注为血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性免疫细胞疗法的一体化平台，2020年11月登陆港交所（02126）。2021年9月 ，国家药监局批准了其靶向CD19自体CAR-T细胞免疫治疗产品relma-cel的新药上市申请，用于治疗患有r/r LBCL并已接受二线或以上系统疗法的成年患者。Relma-cel是中国首个按1类生物制品获批的CAR-T产品及全球第六个获批的CAR-T产品。

亘喜生物

亘喜生物（GRCL）是一家致力于发现和开发突破性细胞疗法的全球临床阶段生物制药公司。利用其开创性FasTCAR及TruUCAR两大突破性技术平台以及SMART CARTTM技术模块，亘喜生物正在开发多项自体和同种异体的丰富临床阶段癌症治疗产品管线，有望攻克传统CAR-T疗法持续存在的重大行业挑战，包括生产时间长、产品细胞质量欠佳、治疗成本高和对实体瘤缺乏有效治疗等。

其GC012F是一款基于FasTCAR平台开发的双靶点自体CAR-T疗法候选产品。目前，该候选产品正在中国开展的多项由研究者发起的临床试验中评估其治疗多发性骨髓瘤（MM）以及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的安全性和有效性。

CAR-T细胞疗法发展趋势

实体肿瘤/多靶点的CAR-T

目前，CAR-T疗法已在血液系统恶性肿瘤中显示出良好的效果，但在实体肿瘤中的应用仍然需要突破许多难题。这与实体肿瘤复杂的肿瘤微环境有关，如肿瘤靶抗原寻找困难，CAR-T细胞难以进入肿瘤组织以及长时间保留活力等。未来CAR-T疗法在治疗实体肿瘤方面还存在许多有待解决的挑战。

“现货”CAR-T

目前，CAR-T细胞疗法属于自体细胞治疗，每种细胞只针对独立个体，细胞的生产、储存、回输、运输等过程均需不同的工艺设计导致该疗法成本奇高。而UCAR-T（通用型CAR-T疗法）具有工业化批量生产、周期短、成本低等优势，被称为现货CAR-T疗法，可同时用于实体瘤的治疗。

中国目前已经有335个进行中的CAR-T临床试验，其中包括19个通用型的CAR-T产品。这些通用型的CAR-T产品中，7个产品仍然在临床前研发阶段，1个产品在进行新药临床试验申请，11个产品处于临床I期或I/II期，总体研发阶段仍在早期阶段，且主要适应症为血液瘤。

通用型CAR-T最热门的研发靶点仍然是CD19，其次则是BCMA，这是两个已经在自体CAR-T中证明确有效果的靶点，尤其是CD19靶点——目前已在美国上市的四款自体CAR-T产品都是靶向CD19。

从末线治疗到前线治疗

截止目前，大部分获批的 CAR-T细胞产品均作为末线治疗。

2022年4月，吉利德获得了美国FDA对Yescarta的批准，将其作为治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的二线治疗。在这之前，Yescarta仅获批用于三线及三线以上大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗。

CAR-T如何降价，支付难题

目前CAR-T免疫细胞治疗定价均超百万，远超传统治疗收费标准。据悉，诺华首款CAR-T疗法的价格刚爆出时就曾受到质疑，为了解决“天价药”的可及性，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）同意将CAR-T疗法纳入医保报销，并提出按疗效付费的策略，即患者只有在第一个月对CAR-T治疗有应答，诺华才可能在月末获得CMS医保补偿。此后，加拿大、英国、日本等也纷纷将CAR-T纳入医保，极大地推动CAR-T疗法的可及性。

近年来，随着患癌人数不断增加，除了医保，商保也开始进军抗癌药领域。目前，吉列德的Yescarta已在商业医保领域进行了积极探索，并表示大多数商业保险愿意支付相关治疗费用。

值得一提的是，在国内首个CAR-T产品获批不久后，以平安险为代表的商业保险宣布入场CAR-T细胞治疗领域。随后，多地惠民保以及众安保险、泰康保险等商业保险将CAR-T疗法纳入了报销范围。其中，京惠保、苏惠保、一年只需缴纳79元，可获得CAR-T疗法最高100万的报销额度，大幅度降低患者用药负担，2022年纳入沪惠保范畴，年费129元，可提供最高50万元的保障。

目前，复星凯特研发生产的阿基伦赛注射液（奕凯达）已被纳入32个省市的城市惠民保和超过50项商业保险，备案的治疗中心已达81家。药明巨诺的倍诺达也已涵盖44个商业保险及16个市级补充医疗保险计划。

此外，工艺优化也可以进一步降低成本，通用型、非病毒载体CAR-T也是当下CAR-T细胞治疗的热门研究方向，有望在未来解决CAR-T细胞对病毒载体的依赖，直接减少成本。

但考虑工艺优化存在一定的壁垒，及医保基金有限的现状下，对CAR-T疗法而言，在短期内商保或是最有效的降价途径。在不久的将来，随着商保推广范围的不断扩大，会有更大的患者群体能够享受到现代医疗带来的时代福利。

CAR-T疗法面临的困难及挑战

目前发现的可影响CAR-T细胞治疗疗效的几个关键因素包括CAR-T细胞的制造、毒副作用的管理以及耐药复发等。

CAR-T细胞的制造

CAR-T细胞制造面临的挑战涉及T细胞的获取、分离筛选、转导、培养扩增、起始T细胞表型选择等多个环节，通过各环节方法的优化，可以实现CAR-T细胞产品更高的临床疗效与更小的毒副作用。目前FDA批准的CAR-T细胞都是自体来源的，没有同种异体排斥和移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）风险，但获取难度较大，且细胞质量往往得不到保障。使用健康捐献者的细胞生产CAR-T产品是解决低质量CAR-T细胞来源问题的一种方案。早期临床研究证实了异基因移植后疾病复发的患者使用供体来源CAR-T细胞的可行性，其GVHD发生风险较低。

CAR-T细胞治疗的毒副作用

几乎所有接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者都出现了不同程度的毒副作用，包括细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector associated neurotoxicity syndrome ，ICANS）等，后者也称神经毒副作用。

CRS的临床症状常始于发热，严重者可导致全身炎症反应、低血压、缺氧和器官功能衰竭。ICANS主要表现为中毒性脑病，严重者可导致癫痫发作、脑水肿和昏迷。

CRS与多种细胞因子水平升高有关，其中IL-6是介导CRS的重要免疫分子，阻断IL-6受体的托珠单抗是目前治疗CRS的主要手段。临床前试验表明，CRS由CAR-T细胞和宿主细胞组成的多细胞网络触发，其中单核-巨噬细胞系统在激活过程中起核心作用。IL-1是单核-巨噬系统的主要细胞因子产物之一，可能参与CRS的驱动环节，阻断该靶点对缓解CRS有效。

ICANS的发生机制可能与CAR-T细胞和促炎细胞因子在中枢神经系统的积聚有关。临床前试验观察到脑脊液CAR-T细胞数量和细胞因子水平与ICANS严重程度存在相关性。CD19靶向CAR-T治疗的ICANS发生率高于CD22靶向CAR-T细胞治疗，这可能是因为CD19在人脑中壁细胞有表达。ICANS患者的临床治疗手段是给予类固醇，给药剂量宜取最低，以避免对CAR-T疗效的影响及产生严重的免疫抑制。

CAR-T细胞治疗后的耐药复发

尽管CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤取得了巨大突破，但是在接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者中，耐药复发比例高达30%~50%，且大部分复发发生在治疗后12个月以内。此外，其他靶点如CD22、BCMA的相关研究亦证明了耐药复发是CAR-T细胞治疗普遍面临的重大挑战。目前通常将复发事件分为抗原阴性复发和抗原阳性复发两类。

抗原阴性复发的主要机制是抗原丢失。目前认识到的抗原丢失机制包括剪接突变、表位隐蔽、靶表位丢失导致细胞谱系改变等。然而，即使抗原未完全丢失，通过免疫调节使抗原表达减少或密度降低也足以使肿瘤细胞逃逸。

抗原阳性复发的主要原因是CAR-T细胞衰竭，由于长期接触高水平抗原而导致自身功能减退。一般认为CAR-T细胞的抗原非依赖性信号转导与细胞衰竭关系密切，高肿瘤负荷也是导致衰竭的重要因素。免疫检查点阻断技术与CAR-T细胞联合在克服衰竭和增强CAR-T细胞的效应性和持久性上具有发展前景。IL-7受体与CAR共表达可以避免刺激“旁观者”细胞，提高CAR-T细胞的增殖能力、抗肿瘤活性和持久性。

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参考资料：

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