肿瘤克星：免疫细胞疗法的发展概况与趋势（下）丨贝研报 04

贝壳社 2年前 (2022-08-17)

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作者丨贝壳研究院
TIL细胞疗法
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）来自于患者的肿瘤，所以能直接识别癌细胞的靶标。根据这个特点，科学家们将肿瘤细胞或腹水中的TIL提取出来，然后分离TIL+外周血单核细胞（PBMC），并在体外扩增活化，最后输回到患者体内，使其释放细胞毒素直接杀伤肿瘤。TIL免疫细胞疗法的费用大约在70000—80000美元，已在治疗实体瘤方面取得了客观缓解率达到56%，完全缓解率高达24%的好成绩。就目前而言，TIL免疫细胞疗法能缓解宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、晚期肺癌、肉瘤等疾病，但是TIL细胞分离数量少、扩增倍数低、回输细胞的存在时间及是否会被肿瘤微环境影响而受到抑制等局限，大大削弱了该疗法的有效性。

不过，中国科学家赵洁突破了这个局限性，研发出了超级TIL疗法。相比传统的TIL免疫细胞疗法，它多了个在体外将基因改造成能攻克肿瘤环境障碍，而且无限复制的环节，未来有望在实体瘤领域“大放异彩”。

NK免疫细胞疗法
成熟的自然杀伤细胞（NK）与靶细胞形成免疫突触后，会以胞吐的方式释放穿孔素和颗粒酶，继而杀死肿瘤细胞。该细胞也可以通过分泌IFNγ、TNFα、IL-1、IL-10等细胞因子和CCL3、CCL4等趋化因子，来调节免疫系统的免疫细胞，使它们聚集在炎症发生部位，诱导其活化和增殖，进而产生固有和适应性免疫应答。此外，NK细胞还会形成抗体依赖的细胞介导的细胞病毒作用（ADCC）：当免疫系统“护法”之一B细胞“察觉”到癌细胞入侵时，会把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为“路标”，不让NK细胞“迷路”，方便它识别并结合肿瘤抗原特异性抗体Fc段，从而发挥杀伤作用。

NK细胞源自胎盘，可以识别健康细胞和肿瘤细胞，不需要MHC分子进行抗原递呈和抗原激活，可以靶向多种致病性抗原，具有更强的细胞毒性。

在18个中国正在进行的NK细胞疗法相关的研发中，除药明巨诺计划引进的Acepodia的两个NK细胞联合单克隆抗体的疗法外， NK细胞疗法相关企业全部集中于CAR-NK的研发，然而靶点较CAR-T疗法来说更为分散，同时，适应症方面也不局限于血液瘤，而是在实体瘤中有了更多的尝试。

1NK细胞是人体的第一道免疫防线，天然地具有抗肿瘤和抗病毒的作用。相对T细胞而言，NK细胞对于肿瘤的杀伤力相对更低，然而异体输入的NK细胞不会引起移植物抗宿主病，移植物抗宿主病恰恰是通用型CAR-T技术中最大的难点之一。从这个角度来说，NK细胞展示了其作为异体输入的免疫细胞的潜力所在。NK细胞分泌的细胞因子和趋化因子还可以激活其它免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，起到免疫系统调控的作用。

此外，NK细胞相较T细胞而言，PD-1的表达相对更低，因此在实体瘤的肿瘤微环境中受到的免疫抑制更低；其天然的非特异性也一定程度地解决了实体瘤中肿瘤细胞异质性的问题，有望成为攻克实体瘤的细胞疗法。

在中国，NK免疫细胞疗法的费用在5—10万元，目前尚在临床研究阶段。虽然该疗法存在免疫检查点的激活或抑制机制，但是不会像CAR-T细胞引发细胞因子释放综合征那样严重的不良反应，而且无论是对抗实体瘤，还是针对血液癌症，NK细胞都向人们展现了具有前景的一面。

TCR-T疗法
TCR-T疗法是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效地识别靶细胞、在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法不仅可以像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。目前TCR-T疗法主要瞄准实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。与已经获得广泛应用的CAR-T疗法不同，TCR-T细胞疗法基于T细胞受体（TCR）分子进行设计，保留了T细胞识别特定MHC分子呈递的线性多肽抗原的性质。因此它具与CAR-T细胞完全不同的识别机制，更接近天然T细胞的发挥作用的生物学过程。

2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂，成为全球首个上市的TCR-T疗法，也是唯一一个获得FDA批准治疗不可切除性或转移性mUM的疗法。

据Cortellis数据库显示，全球处于临床前及以上研究阶段的药物共有117个，其中临床前61个、临床1期30个、临床2期23个。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。

2目前TCR-T疗法进展较快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、华夏英泰的 YT-E001等，均处在II期临床研究阶段。

目前，国内肿瘤新发人数持续增高，根据中国TCR-T疗法的潜在需求预测，2021—2025年，中国TCR-T疗法行业市场规模从387.0亿元增长至1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%。

3同时，TCR-T疗法具有能够识别细胞内外肿瘤特异性抗原、靶向实体瘤效果更明显，在人体存留时间更长等优势，预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长。

TCR-T疗法的挑战
TCR-T项目成功的关键点主要在于治疗靶点选择、寻找特异性的TCR、安全性评价、TCR最佳亲和力筛选以及时间和成本问题。目前TCR-T疗法技术难点主要在三个方面：一、 TCR-T疗法在T细胞获取和提纯两方面难度较大；二、选择新的安全的靶点，是肿瘤免疫治疗里最大的挑战；三、TCR-T已有多起实验失败案例，且出现明显毒副作用，存在安全性隐患。
4此外，TCR必须与患者的人类白细胞抗原（HLA）等位基因相匹配才能识别pMHC（抗原肽-MHC分子复合物）并杀伤癌细胞，所以筛选合适的HLA配型也非常重要，这也是为什么国外的TCR-T不能直接在国内应用的原因之一。

政策
近年来，生物技术发展迅速，促进了免疫细胞治疗产品的研发，为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗手段。2017 年，原国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，为我国首个细胞治疗综合性政策，其内容涵盖药学、非临床与临床等多个板块。《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》指导原则对按照药品进行研究和申报的细胞治疗产品药学技术要求进行了总体阐述。由于不同免疫细胞治疗产品的细胞来源、类型、体外操作等方面差异较大，质量研究和质量控制相较传统药物更加复杂，为规范和指导免疫细胞治疗产品按照药品管理规范进行研发和评价，制定本指导原则，仅基于当前的科学认知，对免疫细胞治疗产品的药学研究提出一般性技术原则和建议，内容不具有强制性。

此后，药监局每年都会出台相应政策，譬如2018年的《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》、2019年的《细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与解答》、2020年的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、2022年的《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》等同类政策。

但是，随着时间推移和行业发展，细胞治疗行业急需更加明确和具体的法规。因此，2022年6月颁布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（简称指导原则），无疑是国家局在细胞治疗药学领域的政策细化中做出的一大实质性举措。

该指导原则首次明确提出了细胞治疗产品应“遵循药品研发的一般规律、考虑产品的特殊性”这一理念，在承认特殊性的前提下、强调GMP等一般规律仍居于核心地位。这也提醒业内公司在进行注册申报工作的时候，不应过度强调或依赖CAR-T类产品的特殊性。

并明确的给出了CAR-T类产品风险评估的五大要点，具体包括：

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细胞来源与功能：来源主要是自体、异体、细胞系这三种，功能则指CAR-T类产品可以扩增、干细胞类可以分化等；物料：是否有人源/动物源性原材料，如有则应替换或者进行评估；

生产过程：具体两个方面，第一是生产过程是开放、半密闭或全密闭，第二是混淆/污染/交叉污染（这三兄弟是老话题了，CDE在所有CAR-T药学指导原则中均反复提及）；

质量研究：主要是质控方法的选择，例如支原体的药典法与快检法、RCL的细胞培养法与qPCR法；

贮存条件和容器：是否有进行贮存稳定性和包材相容性研究

2022 年 5 月，国家发改委发布了《“十四五”生物经济发展规划》，该规划明确指出要重点发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术，强化产学研用协同联动，加快相关技术产品转化和临床应用。
发展趋势及挑战
虽然细胞疗法在血液肿瘤领域取得成果，但在实体瘤领域仍然面临多重挑战，比如靶向实体瘤的有效性和生产流程的复杂性等等。近日，Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇报告中，来自纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）和IQVIA的研究人员对全球抗癌细胞疗法管线和临床开发现状进行了盘点，这篇文章同时描述了在真实世界中阻碍细胞疗法广泛应用的挑战。
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创新细胞疗法发展迅速
截至2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。与2020—2021年43%的增长率和2019—2020年61%的增长率相比，增长速度略有放缓。
6CAR-T细胞疗法仍然数目最多，不过比去年相比增长24%，低于2020—2021年38%的增幅。基于自然杀伤（NK）细胞的疗法增长幅度也放缓，在过去一年中增长了55%（与前一年的65%相比）。

相比之下，使用非T细胞和NK细胞的其它细胞疗法（如树突状细胞、干细胞或髓系细胞等）今年增长了129%，与2020—2021年的37%相比，增长迅速。其中，基于抗原呈递细胞/树突状细胞，和干细胞的细胞疗法占50%以上。

CD19、BCMA 和 CD22 仍是最热门靶点
在血液癌症中，CD19、B细胞成熟抗原（BCMA）和CD22仍然是最常见的靶标。靶向一些新靶标的细胞疗法出现了显著的增长，如GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和CD7（+78%）。在实体瘤中，未披露的肿瘤相关抗原（TAA）、HER2和间皮素（MSLN）仍然是最常见的靶向蛋白。有些靶标尽管仍然相对不常见，但与2021年相比，已经显示出急剧增长，包括CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和KRAS（+125%）。

靶向TAA的细胞疗法增长了220%，主要由于基于其它细胞类型的疗法数目从2021年的20种增长到2022年的99种，涨幅超过400%。如上所述，这些细胞类型主要包括抗原呈递细胞/树突状细胞，和干细胞。这些疗法可能并不通过靶向单一靶点来行使它们的抗癌功能。治疗实体瘤的细胞疗法不但需要迁移到实体瘤中，还需要克服具有免疫抑制功能的肿瘤微环境。这些基于其它细胞类型的细胞疗法可能代表着改造肿瘤微环境的一个研发方向。

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实体瘤临床试验涨幅超过血液癌症
根据从ClinicalTrials.gov提取的数据显示，截至2022年4月，有近1800项正在进行的细胞疗法临床试验，与去年相比增加了33%。虽然临床试验仍然侧重于治疗血液癌症，但是治疗实体瘤的细胞疗法临床试验占总数的43%，并且与去年相比增幅为44%，达到历史最高，也超过了血液癌症的临床试验增长幅度（2021—2022年为25%）。这一数据也体现了细胞疗法领域向治疗实体瘤扩展的趋势。
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期待这些研究方向早日开花结果，让更多癌症患者能够从细胞疗法中获益。
参考资料：CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜，抗癌战场的尖兵锐器

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