年营收数千亿元，mRNA厚积薄发（上）丨贝研报 06

贝壳社 2年前 (2022-10-08)

核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防传染性疾病等领域具有巨大潜力。

目前，核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。其中，mRNA产品可分为：mRNA疫苗，直接翻译含有编码抗原蛋白的mRNA；mRNA药物，可作为蛋白质补充或替代疗法。

作者丨贝壳研究院

 mRNA关键结构
mRNA的5个关键结构域包含：5′端帽子（cap）结构、5′非翻译区（UTR）、编码蛋白质的开放阅读框（ORF）、3′UTR和Poly（A）尾（tail）。分子大小一般在300至5000kDa，比siRNA、miRNA及ASO大。
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 mRNA原理及应用
目前mRNA可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、DC、在体基因编辑等，总体可分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布局最丰富。
mRNA疫苗
编码抗原序列的mRNA通过脂质纳米载体等递送平台被引入细胞，然后由人体细胞通过翻译产生抗原，激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。
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预防疫苗--传染病预防
预防疫苗领域仍然集中在新冠疾病，其他传染病具有广阔的应用潜力。新冠疫苗

目前已获批/附条件上市/紧急使用的mRNA新冠疫苗主要是BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，由于其研发周期短、上市时间早、保护率极佳，上市后便获得欧美等国家的青睐，也为相关企业带来巨大收入体量。

财报显示，2021年辉瑞/BioNtech新冠mRNA疫苗销售额为404亿美元；Moderna的mRNA疫苗 2021年营收为177亿美元。

其他传染病

1）在尚未有疫苗研制成功的部分传染病（如RSV、HIV等）进行尝试。部分传染病病原体由于复杂的生命周期、缺乏表面抗原等导致使用传统疫苗路径开发存在瓶颈，mRNA技术平台提供了新的选择；

2）已有疫苗品种的升级换代。对于已有疫苗预防的传染病，可尝试使用mRNA的技术平台进行产品的升级优化（如狂犬、流感等）。

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就具体技术而言，用于传染病预防的mRNA疫苗主要分为两类：非复制型mRNA疫苗和复制型mRNA疫苗，目前大部分在研管线为非复制型mRNA疫苗。

非复制型mRNA疫苗非复制型的mRNA具有传统mRNA结构，相对简单，在人体内无法自我复制，通常可表达抗原数小时或数天，需要成熟的优化工艺才能在较低的剂量下诱发有效的免疫应答。

复制型mRNA疫苗

复制型mRNA通常是添加了顺式或反式构型的来自甲病毒、黄病毒或小核糖核酸病毒的病毒复制酶基因，可在细胞内扩增，提高表达水平或将mRNA剂量需求降低10-100倍，延长表达窗口至数周。目前，复制型mRNA正在开发中。

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治疗疫苗--肿瘤免疫
治疗疫苗目前主要应用在肿瘤免疫领域，其次还包含 CAR-T、DC、在体基因编辑。
肿瘤疫苗肿瘤疫苗的基本原理是将编码一个或多个肿瘤相关抗原（TAAs）/肿瘤特异性抗原（TSAs）的mRNA传递到宿主细胞的细胞质中表达成目标抗原，表达的TAAs/TSAs可通过主要组织相容性复合体(MHC)呈现到细胞表面，激活抗肿瘤免疫。

mRNA治疗肿瘤的优势包括：

1、mRNA制剂可包含多种新抗原，比如Moderna的mRNA-5671同时表达4个KRAS突变，Moderna的mRNA-2752（ OX40L + IL23 + IL36g ）可同时编码两种分泌的细胞因子（IL23和IL36g）和一种膜蛋白（OX40L）。2、mRNA制剂本身具有免疫刺激剂作用，同时可与定制的免疫刺激剂联合使用。

3、mRNA疫苗研发效率高，可个体化定制，是实现精准治疗的潜力技术之一。

CAR-T
CAR-T细胞对睾丸癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的疗效一直十分有限，在这样的背景下，BioNTech公司开发了靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211。BNT211将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。

CARVac（抗原RNA疫苗）是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

2022年6月，BNT211的实体瘤CAR-T疗法获得了欧洲药品管理局优先药物（PRIME）资格，以用于睾丸生殖细胞肿瘤的三线或后线治疗。

BNT211是世界上首次利用mRNA疫苗来增强CAR-T细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。

DC

DC是目前发现功能最强的抗原提呈细胞（APC），其抗原呈递功能远强于巨噬细胞、B细胞等其他抗原呈递细胞，具有强大的激活CD8+、CD4+T细胞的能力，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。基于DC的mRNA疫苗是将mRNA与DC结合的治疗性肿瘤疫苗。将改造后的mRNA导入DC细胞中，并在胞内翻译表达目标抗原，加工后通过细胞膜上的MHC I/II将抗原提呈至CD8+/CD4+T细胞，从而诱导T细胞杀伤感染细胞，同时辅助性T细胞（Th）/滤泡辅助性T细胞（Tfh）增强B细胞的体液免疫反应，产生高水平、高亲和力的特异性抗体，还可以有效避免mRNA疫苗稳定性不足的缺点。

康德赛与战略伙伴裕策生物（贝壳基金投资企业）紧密协同，建立了自主产权的新生抗原筛选与验证体系，利用新颖的新生抗原靶点和免疫调节因子的组合方式，其优异的肿瘤杀伤效果已在临床前实验中得到了充分验证。

2022年8月9日，CDE官网显示，康德赛自主研发用于治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞 CUD002注射液临床试验的申请已获受理，该产品为中国首款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗。 

在体基因编辑

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的系统性、进行性、致死性疾病。TTR基因突变可导致肝脏产生结构异常的转甲状腺素（TTR）蛋白，并具有错误折叠的倾向。这些受损的蛋白质在体内积聚为淀粉样蛋白质沉积物，导致多种组织出现严重并发症，包括心脏、神经和消化系统。

诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的Intellia治疗公司和再生元制药公司在研的NTLA-2001，是用于人类基因精准编辑的CRISPR/Cas9候选基因疗法。其主要作用机理是通过脂质纳米颗粒（LNP），将靶向TTR基因的小向导RNA（sgRNA，sgRNA在CRISPR-Cas9基因编辑系统中具有准确识别靶基因序列的作用，其效果可影响编辑的效率、是否发生脱靶等，甚至对最终基因编辑的效果产生决定性作用）与编码Cas9蛋白的mRNA一起递送到体内，可以特异性敲除肝细胞内的TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达，减少致病蛋白的累积。 

2021年，Moderna公司宣布与基因编辑创业公司Metagenomi公司开展合作，将Metagenomi公司拥有的基于CRISPR的新一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与Moderna公司的mRNA技术和LNP递送技术结合，开发下一代体内基因编辑疗法，为患有严重遗传疾病的患者开发治疗方法。

mRNA药物
向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。mRNA治疗药物主要集中在肿瘤、罕见病、呼吸道系统疾病等。其中蛋白替代疗法的主要原理是利用mRNA表达因基因突变而缺失的蛋白，从而恢复患者体内的蛋白水平。

 mRNA疗法的优势
1961年，mRNA被首次发现，但由于稳定性较低当时未受较多关注。随着人们对其深入了解发现，与传统疗法相比，mRNA疗法具有高效治疗、安全可靠、易于生产的优势，目前已吸引众多制药公司积极布局与开发。
从发展历程来看，mRNA从发现到首个产品上市用了接近60年的时间，可分为三个阶段：
发现认识阶段：1961年至20世纪90年代；奠定RNA可以被递送到人体中表达的基础；技术积累阶段：20世纪90年代至2019年；LNP及核酸序列修饰技术的逐渐成熟；

快速发展阶段：2020年mRNA新冠疫苗问世。

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核心技术
根据中心法则，理论上来说mRNA有通过核糖体表达为任意一种蛋白质的潜能，因此具有广泛的应用领域，且mRNA的生产成本与重组蛋白药物相比更低。然而，mRNA技术仍存在待解决的痛点：如本身的免疫原性、稳定性、递送系统、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产，因此关键研发技术的革新，比如序列设计、LNP递送系统合成设计以及生产工艺的优化，可以促进mRNA药物的进一步发展。

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mRNA设计
序列优化——编码序列和非编码序列都可以被优化。通过优化编码序列可以提高mRNA的翻译效率；优化非编码序列也可以增加翻译效率和mRNA的稳定性。但序列优化的过程需要特定的技术和经验。核苷修饰——免疫系统可以识别未经修饰的单链RNA，引起蛋白表达下降及反应原性的产生，可通过引入修饰核苷酸提高翻译效率，最常用的修饰核苷——N1-甲基假尿苷，但需要经过专利许可。

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递送系统
mRNA的递送难度——由于mRNA是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜表面带负电荷的脂质双分子膜层。此外，mRNA容易被免疫系统细胞所吞噬、被核酸酶降解，以及存在胞内释放等难题。因此，高效安全的递送系统对mRNA药物至关重要。LNP递送系统的合成设计——LNP是目前临床上最先进的mRNA传递载体，具有较高的可行性和可申请专利性。但需要通过优化合成设计以解决其自身毒性及容易聚集和泄漏等问题。

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CMC相关
放大生产的上下游产业链也尤为重要，仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等数百种，存在原材料量产难度大，生产设备壁垒较高等许多技术挑战。mRNA的纯度——mRNA的纯度对疗效和安全性有很大影响，生产过程中需要开发高效纯化方法以提高mRNA纯度，去除双链RNA、截断的mRNA和DNA等杂质残留。

颗粒大小的一致性——mRNA粒径的一致性可以提升递送系统LNP的稳定性。

包封效率——在大规模生产中，特定的封装技术可以提升包封效率，确保质量稳定并节省生产成本。

存储——目前，mRNA疫苗需要冷冻储存，不利于向更多地区应用。Moderna的mRNA疫苗(mRNA-1273)需要在-20°C下保存和运输，而BioNTech的mRNA疫苗(BNT162b2)更是需要在-70°C下保存和运输，这无疑增加了疫苗的保存和运输的难度和成本。

冻干型的疫苗性质稳定，便于储存，可在常规冷链条件下贮存与运输；此外，其还具有生产成本较低，产生抗体速度快等优势；因此已有多种疫苗制备成冻干剂型，如冻干狂犬疫苗、鼻喷冻干流感减毒活疫苗等。但冻干型疫苗研制难度较大，周期较长，生产企业要有足够的科研实力以及研发投入支撑。

专利壁垒
国际龙头抢占核心专利，打造行业竞争壁垒mRNA技术由于结构在人体内易被降解，成药性一直难以满足要求，直到假尿苷替换技术及LNP技术逐步开发成熟后，工业化才开始逐步落地。同时，正是由于mRNA结构中的假尿苷替换以及LNP结构对于其整体稳定性、安全性以及最终药效具有显著的影响，也成为国际龙头公司专利布局的重中之重。

mRNA序列专利重点在于尿苷结构调节

人体免疫系统会将未修饰的单链mRNA识别为病毒感染的标志，激活下游通路从而阻断mRNA翻译。宾夕法尼亚大学的Katalin Kariko和Drew Weissman团队首次发现，人体免疫系统对于mRNA的识别主要在于识别mRNA序列中的尿苷结构，从而开发了利用假尿苷替换尿苷技术，不仅能极大地降低mRNA的免疫原性，还能提高mRNA的稳定性并增强其翻译能力，并申请了美国专利授权US8278036B2，该专利目前已被235篇后续专利引证，体现其在该领域的核心地位。

宾夕法尼亚大学随后将该专利独家授权给Cell script公司，Cell script又将该专利二次授权给Moderna和BioNTech。

Moderna为了避免未来的专利纠纷，开发了利用1-甲基假尿苷替换尿苷的技术，在2014年拿到了使用包括1-甲基假尿苷在内的多种核苷的专利授权，解决了专利部分的隐忧。BioNTech公司则采用降低mRNA分子中尿嘧啶含量实现降低mRNA免疫原性的方式，并布局了一系列代表性专利。

药物递送LNP专利主要涉及化学结构、成分占比和用途

LNP作为核酸药物领域应用最为广泛的药物递送技术，以其优良的体内稳定性和成药性被Moderna、CureVac、BioNTech选为mRNA疫苗的递送载体。

目前针对LNP的专利保护主要有三个部分，首先是保护LNP中阳离子脂质的化学结构，也是LNP专利的核心；其次是阳离子脂质与其他成分之间的构成比例，包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与mRNA的配比；最后是针对LNP的用途专利。

Arbutus公司是国际LNP领域的龙头公司，其在阳离子脂质及PEG脂质方面的专利覆盖广泛且深入，除了覆盖众多分子专利外，还包括多种配比专利及应用专利。Moderna、BioNTech及CureVac都曾向Arbutus寻求LNP的专利授权，同时由于Arbutus专利覆盖的完整性，Moderna此前曾向美国专利商标局申请对于Arbutus部分专利无效化但最终败诉，由此可以看出LNP专利在mRNA药物开发过程中的关键作用。

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Arbutus和Roivant成立的Genevant合作拥有LNP递送系统专利，包括纳米颗粒制备专利和阳离子脂质（MC3）专利，其中MC3专利预计2030年到期，新冠疫情相关产品可不受专利限制。

mRNA三巨头目前均有自己的LNP递送系统和其他递送系统在研，BioNTech和Curevac通过与Genevant合作，获得其LNP递送系统。Moderna在和Acuitas合作终止后，目前其系统以自研为主。

目前Arbutus在中国主要申请了7项专利，整体专利覆盖领域也较为完善，国产厂商如想使用商业化LNP，一方面可以尝试获得Arbutus的授权，另一方面可以从LNP结构研发入手，打造自主专利壁垒。

国产专利申请增速显著，多点突破海外技术壁垒

国内mRNA领域整体发展时间较美国稍晚，但发展速度较快，据统计，截至2021年，在mRNA相关领域专利中，中国已排在全球第三位，共申请了858项专利（同期全球专利10864项）。

其中，在mRNA新技术研究及专利保护建设方面，包括康希诺生物，艾博生物，斯微生物，丽凡达生物，键凯科技等企业正在积极布局。

在尿苷修饰领域，斯微生物已提交自主研发修饰的胞苷化合物，利用胞苷的4位添加的胍基显著提高mRNA在体内的表达量。

在LNP递送领域，康希诺生物与键凯科技共同申请了11种脂质化合物，主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。丽凡达生物同样获得了一项关键专利授权，保护一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法，具有核酸包封率高，粒径分布较窄的优点。

综合来看，国内mRNA企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前期意识，同时凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术，有望在未来mRNA领域竞争中占据更有利的地位。

 行业现状
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全球已上市mRNA产品
截至2022年7月，全球共有1款狂犬病mRNA疫苗和2款新冠mRNA疫苗获批。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。

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全球mRNA临床进展分析
类型及临床分期分布Clinical Trials.gov网站已登记的全球mRNA相关临床研究已达2153项，且Insight数据库显示，全球已有122款mRNA疗法进入临床研究阶段，大多为mRNA疫苗，占比约79%。

其中，Nature杂志以31家mRNA公司为研究样本，对其180个在研项目进行了分析统计：

从疾病领域看，传染性疾病和肿瘤是重点研究方向。76款相关mRNA产品用于传染性疾病；34款产品针对各类肿瘤；20款产品用于罕见病，17款产品则用于呼吸系统疾病。从产品类型看，mRNA技术的应用更集中于预防性疫苗。数据显示，76款预防性疫苗，占比42%，且22%集中于COVID-19感染预防；治疗性疫苗共32款，占比18%；治疗性药物共72款，占比40%。

从发展进度看，mRNA相关药物研究尚处起步期，仅有1%的项目处于临床III期及以上阶段，治疗性疫苗和治疗性药物尚无产品实现商业化；而81%的候选产品仍处于临床前研究中。

从技术布局看，mRNA产品研发呈现平台化。31家样本公司中77%拥有2款及以上预防性疫苗产品、35%拥有2款及以上治疗性疫苗、55%拥有2款及以上mRNA治疗性药物。

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递送系统分布

目前mRNA常用的载体包括病毒类递送系统、鱼精蛋白、脂质纳米颗粒等，其中脂质纳米颗粒递送系统是最常用的载体，约占81%。

mRNA药物开发的主要技术门槛在于稳定性和递送，且递送系统对于mRNA的作用效果至关重要，与此同时，递送技术的发展将促进mRNA药物在蛋白质补充或替代疗法中的应用，进一步扩宽其适应症领域。

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中国mRNA临床进展分析
新冠疫情暴发以来，国内上市制药企业掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮。新冠疫苗方面，国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床III期，复星医药与BioNTech合作的BNT162b2处于临床Ⅱ期，斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期，国内疫苗行业有望与海外市场同台竞争；其他适应症领域大都处于临床前/早期阶段。

目前，国内mRNA研究领域以新冠疫苗为主，而全球mRNA药物适应症在遗传病、新冠以外其他传染性疾病也有分布，相比而言，国内mRNA药物未来适应症拓展空间较大。

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敬请期待《年营收数千亿元，mRNA厚积薄发（下）》  （了解更多详情，关注：贝壳社）参考资料：

1.mRNA技术概览

2.国信证券：国内mRNA疫苗管线进展梳理——疫苗行业2022H1数据跟踪

3.沙利文：核酸药物市场产业现状与未来发展报告

4.国盛证券：医药生物创新药周报：mRNA迎风起势，海内外研发同入快车道

5.破茧成蝶：康德赛mRNA编辑DC个性化肿瘤疫苗IND正式受理

6.财通证券行业专题报告：核酸药物行业新闻双周报

7.中泰证券：商业化时代来临，mRNA技术有望迎来黄金十年

8.mRNA疫苗：当前趋势和前景

9.一文尽览：mRNA疫苗市场全景

10.兴业证券：疫苗行业景气度向上，新冠疫苗研发加速国产企业技术攻坚

11.国内首款mRNA编辑DC肿瘤疫苗IND获得受理

12.民生证券：mRNA产业迎来历史机遇，国产力量加速崛起

13.专访新合生物丨新抗原预测准确率高达70%，基于AI+mRNA技术开发肿瘤新抗原疫苗，联合疗法或将成为主流方案

14.沃森生物/蓝鹊生物：新冠mRNA疫苗将启动一期临床

15.盘点国内8家mRNA企业

16.国内16款新冠mRNA疫苗汇总！自研14款，引进2款

17.爆！晚期癌症转移患者完全缓解！CAR-T联合mRNA疫苗获欧洲药监局优先药物资格！

18.mRNA疫苗巨头Moderna正式进入基因编辑领域，剑指下一代体内基因编辑疗法

19.LNP递送CRISPR-mRNA在体基因编辑的最新应用盘点

20.海通国际：mRNA——体内药物工厂“施工图”，不仅仅是疫苗

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