硬“核”创新，激活中国核药生态链

核药的作用机制是将受控剂量的放射性活度医用同位素特异性地传递至目标患病组织（通常是癌细胞），以便根据所用放射性核素的类型实现可视化（诊断）或治愈（治疗）组织。

核药应用在临床上主要有两个方向：一是疾病诊断，目前应用较为广泛，主要有肿瘤、心血管疾病、神经中枢疾病的明确诊断。针对肿瘤，可以通过核素确定病变位置、肿瘤大小，分级，以及预后治疗情况的判断等。针对阿尔茨海默症，可以进行鉴别诊断，区分具体是哪一类痴呆，以及病程判断。。二是肿瘤治疗。如果核素可以到达肿瘤所在位置，通过一定剂量的射线物理杀伤，可以杀死肿瘤细胞或抑制其继续增长。另外，根据情况判断是否要做手术，手术后还可以判断有没有切除干净。如果给药治疗，可以判断预后情况，肿瘤是否变小或者继续扩散？继而根据情况继续进行后续治疗。针对全身很多地方都转移扩散的肿瘤病人，已经没有手术条件，就可以用核素进行杀伤，这有点像ADC的治疗原理。理想状态下，如果接上较短半衰期的核素，可以起到诊断作用，如果接上较长半衰期的核素，可以起到治疗作用。配体分子本身在体内的代谢和核素半衰期的适当搭配是关键，诊断和治疗搭配，实现诊疗一体化。

ADC药物需要内吞，毒素在体内释放，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。而核药不需要在体内释放，药物到达肿瘤细胞表面，一种方式是直接杀伤肿瘤细胞，或作用于肿瘤基质细胞，基质细胞被核素照射，受到损伤或者死亡，就不会再向肿瘤细胞提供营养或支撑，起到直接和间接的治疗作用。

核药进入体内，要求很快能够富集到肿瘤细胞表面，再适时地排出体外，减少一些非特异性的摄取和副作用。

在耐药性方面，我认为核药比ADC会好一些，直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。核药依靠物理辐射打断DNA，相较ADC的治疗机制更为清晰，简单直接。

另外，相对其他药物，核药在前期诊断、治疗及术后肿瘤评估等方面具有优势，实现“可见即可治，可治即可见”，即发现肿瘤，精准治疗、治疗之后效果可见，更是优于ADC。

另外核药的前期诊断、治疗及术后肿瘤评估等优势，实现“可见即可治，可治即可见”，即发现肿瘤精准治疗、治疗之后效果可见，更是强过ADC。

对于诊断核药，药物注射入体内，理想状态是快速富集、扫描、排出，这样的话对个体的辐射或其他伤害就会比较小。如果是治疗，我们肯定希望药物在准确靶位置停留时间长一点，且适时排出体外。

配体选择上，并不能单纯说小分子、肽段、抗体分子孰优孰劣，还是要根据组合分子的属性，临床应用场景实现平衡，达到对应诊断、治疗目的。

在你标记的过程中，因为有辐射，所以导致还有一个辐射自分解的问题，以及其可能导致的分子、制剂稳定性挑战。在这方面大家可能觉得工艺看似很简单，只是牵扯到pH值、温度、反应时长等；实际上并不简单，要将各项数值维持在一个稳定的阶段，是一个复杂的开发过程。还有在工艺当中你的工艺控制、分析方法，有关物质控制等都和产品的质量和药效直接有关，也是难点。

另外一点是，核药生产出来，在有效期内，俗称“货架期”内运输如此高辐射剂量的药物，并且是在一个动态的环境中，如何实现制剂稳定性或者将药效维持在一个很好的范围内，都是要考虑的细节。

其实，我们分享的只是纸上谈兵，有很多东西只有在实操过程中才能体会到。简单的一个条件，辅料、包材的选择都必须经历很多次的摸索。

早发现早治疗，通过手术干预或其他办法抑制肿瘤恶性发展，后期基本就能控制肿瘤并消灭它。同时，诊断核药在预后治疗效果、病程判断上有重要意义。

目前，我国还没有自己的新药，从核素供应来看，90%以上靠进口，但通过中国科学家和药厂不断地发展，核素国产化实现突破可期待。最近国内出台了关于核药的相关支持政策，能够实现核药的优先沟通、优先审批，都是好消息。

我们国家是核大国，长远来看，核素供应方面，反应堆生产的核素应该不是问题，但高能量的加速器有待提升。核药产业的发展，特别是产生利润后，核素供应会被解决。

临床研究与国外相比规范性上相对差一点，但是国内医生在核药的应用场景上还是具备一定经验的，外加上不断地发展进步，还有资本的投入支持，差距一定会越来越小。原始创新、组合创新，四类证医疗机构、临床资源、中国速度将是我们的优势。

国际上，核药公司巨头诺华经过多次收购，斥资数十亿美元不断扩大其放射性配体疗法平台，目前拥有十余条在研放射性药品管线。诺华主抓Lu-177核素药物开发优势，已拥有两款FDA放射性治疗产品：镥氧奥曲肽（Lutathera），一种肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）药物，用于治疗癌性神经内分泌肿瘤（NETs）；核素药物177Lu-PSMA-617(Pluvicto)，用于治疗晚期的前列腺特异性膜抗原阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMA阳性mCRPC）成人患者。此外，拜耳也拥有获批的靶向型核素药物，FDA批准Xofigo上市，用于治疗有骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗型前列腺癌患者。另外也有一些国外企业与中国企业进行医用核素方面的合作。

国内的公司目前大多处在小分子改造阶段，相对一些国外巨头，没有一个几百万的甚至更大的小分子库。在这方面，国内更有可能是在配体、链接子及核素组合创新等有更大的空间。作为中国核药领军企业，中国同辐旗下核药产品品种、产业链较齐全。以原料药起家的东诚药业在核药领域亦有多款产品。

目前，国内药企出海的很多，相信也是未来大趋势。这些企业凭借原创能力出海，同时行业合作，将不同治疗方式联合起来做大做强，这都是核药企业可以借鉴的。除了分子创新，国内核药公司未来在应用方式、联合治疗上都可发展开拓。如此这般紧追猛赶，与海外的差距一定会越来越小，甚至赶超海外。

国家政策对于医药、核药产业发展是支持的。但同时我们也要呼吁各级部门能够给出更多专门的支持政策。比如一家企业想要开发、生产、销售核药，就需要通过国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的资质认证。除此，就算通过层层关卡，未来的药品销售、放量、品牌认知及物流配送都是挑战。这是一条生态系统，任何环节都要积极配合，才能实现良性发展、高效循环。

2021年6月国家原子能机构等八部委正式发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》对提升我国医用同位素相关产业能力水平、保障健康中国战略实施具有重要意义。核素产业端方面，据我所知，国内已有企业做国产加速器、医用核素，一些上游的公司也在融资以支持核药布局。我们也乐见并呼吁资本支持核药上游企业，链接整个产业链，未来价值十分乐观。此外也可以推动国内核药企业快速发展，尽早走上国际舞台，不仅实现自我供给，还可实现出海， “走出去”，为人类卫生健康事业做出贡献。

为何我们会谈核色变，避之不及；是公众对核认知不足，科普教育不全面。医用同位素的应用、核药开发教育上，不只是患者，对于环保等相关监管部门、大众都要做核技术及其应用的科普教育。其实提到核药，人们对“核”的恐惧根源在于对辐射的恐惧，但是辐射的本质是能量交换与传播。事实上，辐射无处不在，核药的核辐射是很少量的，合理应用核医学检查及治疗，患者的获益远远大于损害，同时也不会对周围人员造成辐射损伤。相关部门更不能把核药当成“核武器”进行管理。其实，我了解的核医学科工作的专家，他们不可避免经常接受少量核素辐射，活到90岁以上。

几年前，一些核药企业及医院核医学科的GMP生产条件并不完善，但近几年慢慢改善起来，一些三甲医院新建的核医学科，基本具有放射性药品的GMP在地生产条件。此外，我们希望在核药企业、医院有更多的GMP场所的投入，不仅有利于患者临床给药的便利，同时也省去物流成本及核药衰变带来的核素成本，安全用药。核药生产、物流、应用成本的降低，病患是最终受益者。

此外，未来核药行业进入稳定发展、产出期，核药诊断和治疗的临床应用将更加便利和普及，大多数病患都能实现早发现早治疗，社会总的就医成本自然会大幅降低；好的效益使得医药企业亦愿意投入改善上、下游生态链，如医用核素的生产，加开核药生产线实现薄利多销。在支付体系上，如果核药的诊断和治疗可及早进入医保，对于病患来说自然是好事。总之，各方合作、共同努力，行业良性快速发展，才能更好地解决包括病患就医成本在内的诸多问题，取得好的社会效益。及早诊断、及早治疗；核药产业的高质量发展对于推动健康中国建设意义重大。

（本文根据“校董直播间”10期整理，仅代表个人观点，行业分享。）