HER 2+疗法，DS-8201适应症研究进展全览

贝壳社 2年前 (2023-04-19)

自2000年，辉瑞推出全球第一款ADC药物Mylotarg以来，ADC产品已经历了三代变革。随着ADC技术的不断优化，第三代产品已经展现出了良好的稳定性和药代动力学特征，并且副作用明显降低。目前，全球已上市15款ADC产品，其中最引人注目的莫过于第三代ADC——德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu），即业界俗称的DS-8201。

DS-8201是一款由第一三共开发的HER2 ADC产品。2019年3月，阿斯利康和第一三共达成协议：阿斯利康以首付款13.5 亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额获得DS-8201非日本区权益，第一三共保留在日本市场的专有权。

据悉，DS-8201中的“82”日文发音与“HER2”相似，“01”则是当时的研发人员希望它是抗HER2领域第一流的药物。药如其名，DS-8201从研发开始，就被视为ADC领域的“黑马”，它对ADC药物前景，肿瘤治疗格局，尤其是乳腺癌治疗，产生了举足轻重的影响。今天我们就来盘点一下DS-8201的治疗版图。

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DESTINY-Breast01：HER2+乳腺癌后线治疗

HER2+乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，作为一种常见的乳腺癌亚型，HER2+乳腺癌进展快、易复发、患者生存期短，预后差。HER2靶向治疗是HER2+乳腺癌的重要治疗方式。罗氏的曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）是第一个用于临床的HER2靶向治疗药物，它是一种人源化的抗HER2 IgG1单抗，在HER2+乳腺癌治疗中具有里程碑式的意义。虽然曲妥珠单抗联合化疗显著提高了HER2+乳腺癌患者的生存率，但大多数患者最终仍会出现耐药。

为了解决耐药难题，罗氏开发出了曲妥珠单抗的ADC版本——T-DM1（恩美曲妥珠单抗，商品名：赫赛莱）。T-DM1是乳腺癌领域的代表性ADC药物，由曲妥珠单抗和细胞毒性药物美登素衍生物（DM1），通过连接子共价结合而成。T-DM1显著延长了既往经曲妥珠单抗和紫杉烷治疗过的HER2+晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为乳腺癌治疗树立了极高的壁垒。然而针对HER2+转移性乳腺癌的三线及更多治疗路线的HER2靶向治疗尚未建立，包括对T-DM1耐药的肿瘤。

DS-8201的出现解决了这一难题。DESTINY-Breast01是一项全球、开放标签、单组、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在既往接受过T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效与安全性。

研究结果显示：DS-8201治疗的mPFS为19.4个月（95％CI，14.1-25个月），mOS为29.1个月（95％CI，24.6-36.1个月），客观缓解率（ORR）为61.4％，疾病控制率（DCR）达97.3%。

基于此试验结果，2019年12月，FDA批准DS-8201用于治疗接受过2种或以上抗HER2治疗的无法切除或转移性HER2+乳腺癌患者。

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DESTINY-Breast03：HER2+乳腺癌二线治疗

DESTINY-Breast03研究是全球众多HER2 ADC产品中首个开展与标准疗法T-DM1头对头比较的III期研究。在这项随机、多中心、开放标签的III期临床研究中，与T-DM1相比，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，DS-8201显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善。在PFS方面，DS-8201 vs T-DM1：28.8个月vs 6.8个月，DS-8201可显著延长患者的PFS。另外，DS-8201组的确认ORR为78.5%，其中21.1%的患者完全缓解（CR）。DS-8201的中位缓解持续时间（DoR）为36.6个月。与T-DM1相比，DS-8201可降低死亡风险36%。

可见，DS-8201在头对头研究中展现出远超T-DM1的疗效。DESTINY-Breast03从公布中期结果开始即被业界喻为“重新定义HER2+晚期乳腺癌的PFS数值高度”。基于此临床试验，2022年5月，FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2+乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向药物的治疗。

由于DESTINY-Breast03研究中亚洲患者占半数以上，因此基于此研究，今年2月份，DS-8201在国内获批上市，用于既往接受过一种或一种以上HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者。

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DESTINY-Breast04：HER2低表达乳腺癌

靶向HER2的治疗尽管显著改善了此类患者的预后及生存，但在HER2低表达乳腺癌患者中未显示出明确获益。而HER2低表达人群约占全部乳腺癌患者的45-55%，在临床治疗中除化疗外几乎无药可用。在传统乳腺癌分子分型中，由于缺乏针对性的治疗选择，HER2低表达人群未得到重视，而被归类到HER2阴性乳腺癌中。

DESTINY-Breast04研究是一项双臂、开放标签、全球多中心III期临床研究，旨在探索DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。

结果显示，DESTINY-Breast04达到主要终点，在PFS方面，激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者中，DS-8201组是化疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）的2倍之多，分别为10.1个月 vs 5.4个月（95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。总体人群的PFS分别为9.9个月 vs 5.1个月（95% CI, 0.40-0.63，P<0.0001），仍接近2倍的生存优势。OS方面，HR+患者的OS：DS-8201组较化疗组延长超过6个月，分别为23.9个月 vs 17.5个月（95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）；总体人群的OS：23.4个月 vs 16.8个月（95% CI, 0.49-0.84，P=0.0010）。ORR方面：HR+患者中，DS-8201组确认的ORR为化疗组的三倍之多，分别为52.6% vs.16.3%，DOR延长近4个月，分别为10.7个月vs 6.8个月。

在2022年ASCO年会上，DESTINY-Breast04的研究结果一经公布，全场起立鼓掌，掌声经久不衰。之所以如此激动，是因为DESTINY-Breast04的研究结果不但给HER2低表达乳腺癌患者带来了新的选择，还会直接改变乳腺癌的临床分型和治疗标准，原有的HER2非阳即阴的“二元”定义将被重新改写。同时，DESTINY-Breast04的成功，让大家对新一代ADC有了更多憧憬。

基于此临床结果，2022年6月，DS-8201被纳入NCCN指南，作为既往至少接受过一种化疗方案的HER2低表达晚期乳腺癌患者的1类首选方案。2022年8月，FDA加速批准DS-8201用于HER2低表达转移性乳腺癌患者的治疗。

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DESTINY-Breast05：HER2+早期乳腺癌辅助治疗

DS-8201在乳腺癌领域完成了HER2+和低表达的临床治疗规划后，开始探索辅助、新辅助的临床治疗效果。

DESTINY-Breast05研究是一项国际多中心、III期临床试验，旨在评估DS-8201在高危早期HER2+乳腺癌患者中的辅助治疗效果。入组患者为新辅助治疗后没有达到pCR（病理完全缓解）的高危HER2+乳腺癌，随机接受14个周期的DS-8201或T-DM1标准剂量辅助治疗，主要终点是无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点包括无病生存期（DFS）、OS、安全性等。

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DESTINY-Breast11：HER2+早期乳腺癌新辅助治疗

DESTINY-Breast11是一项开放标签、随机对照III期临床试验，旨在探讨DS-8201用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的效果，入组患者为HER2+早期乳腺癌，主要终点是pCR率，次要终点是DFS、IDFS、OS。

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DESTINY-Gastric01：胃癌治疗

DESTINY-Gastric01是一项多中心、II期临床研究，共招募187例HER2+晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者，这些患者先前接受过至少2种方案。结果显示，ORR方面，DS-8201 vs化疗：51.3% vs 14.3% （P<0.001）；中位OS：12.5个月vs 8.4个月（P=0.01）；中位PFS：5.6个月vs 3.5个月。

基于此研究的突破性疗效，2021年1月，FDA批准DS-8201用于治疗HER2+转移性胃或胃食管交界腺癌患者，是首个被批准治疗HER2+胃癌的ADC药物，开启了胃癌ADC时代。

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DESTINY-Lung02：肺癌治疗

DESTINY-Lung02是一项多中心、随机II期临床研究，旨在评估DS-8201治疗HER2突变的转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。研究共纳入52例HER2+转移性或不可切除的非鳞状NSCLC患者，结果显示：ORR为57.7%，其中1.9%的患者达到完全缓解（CR），55.8%的患者为部分缓解（PR）；中位DOR为8.7个月。

基于该项研究，2022年8月，FDA加速批准DS-8201用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的ADC治疗药物。

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DESTINY-CRC01：结直肠癌治疗

在结直肠癌患者中，大约2%～3%的患者有HER2扩增，但与乳腺癌和胃癌不同，目前还没有抗HER2靶向药物获批用于结直肠癌的治疗。DESTINY-CRC01研究是一项开放标签、II期随机对照临床试验，旨在评估DS-8201治疗HER2表达、RAS野生型转移性结直肠癌患者的疗效。

研究共纳入78例患者，根据HER2表达水平，将患者分为三个队列：队列A（HER2阳性，免疫组织化学[IHC]3+或IHC2+和原位杂交[ISH]阳性），队列B（IHC2+和ISH阴性），队列C（IHC1+）。结果显示，在队列A中，中位随访时间62.4周，ORR为45.3%（95% CI，31.6-59.6），DCR为83.0%（95% CI，70.2-91.9），中位DOR为7.0个月（95% CI，5.8-9.5），中位PFS为6.9个月（95% CI，4.1-8.7），中位OS为15.5个月（95% CI，8.8-20.8）。在队列B和C中，中位PFS分别为2.1个月（95% CI，1.4-4.1）和1.4个月（95% CI，1.3-2.1）；中位OS分别为7.3个月（95% CI，3.0-NE）和7.7个月（95% CI，2.2-13.9）。

DS-8201在HER2+、转移性结直肠癌患者中显示出了有前途的、持久的活性。这些结果支持DS-8201在该患者群中继续探索。

DS-8201自2019年全球首次获批用于HER2+晚期乳腺癌的后线治疗后，由此拉开了临床变革序幕。此后，不仅改变了HER2+乳腺癌的二线治疗格局，还获批HER2低表达乳腺癌患者的治疗，打破了既往乳腺癌分类标准，树立了临床变革典范，彰显了DS-8201的临床实力。如今DS-8201的目标是向前推进，以实现乳腺癌领域的前线治疗、辅助、新辅助治疗的全面覆盖。除了乳腺癌外，DS-8201还将能力圈外延至胃癌、肺癌、结直肠癌。

在商业化方面，2022年DS-8201全球销售额达到约12.38亿美元，上市仅仅三年时间，DS-8201便跻身“十亿美元分子”之列，正式晋级为重磅炸弹药物。可以说，DS-8201凭一己之力带领ADC进入一个全新赛点。

未来，强势的DS-8201还将探索治疗晚期胆道癌、膀胱癌、尿路上皮癌、胰腺癌的可能性。届时又会给我们带来什么惊喜？期待答案。

参考资料：

1. FDA grants regular approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for breast cancer | https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-breast-cancer.

2. 《曹飞麟教授：DESTINY-Breast系列研究贯穿乳腺癌全程管理，将全面改写乳腺癌治疗格局》，ioncology，2022-10-28.

3. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI.

4. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer.

5. Rapid Abstract Session and Poster Session 119. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd；DS-8201） in patients （pts） with HER2-expressing metastatic colorectal cancer （mCRC）：Final results from a phase 2, multicenter, open- label study （DESTINY-CRC01）.