英国《卫报》报道，有专家表示，针对包括癌症在内的一系列突破性的新疫苗可以挽救数百万人的生命。此外，一家知名制药公司还宣布，到2030年将研发出能够预防心血管、自身免疫性疾病以及其他疾病的疫苗。这些研究表现出了“巨大的希望”。
希望的背后，是mRNA疗法。mRNA技术凭借研发周期短，生产工艺简单、扩产容易，无需佐剂、有效性高，不进入细胞核、安全性较好等优势，不仅在疫情时期形势大好，在后疫情时代，应用领域依旧广泛。但事实上，新冠疫苗之后，mRNA技术的下一个想象空间还未真正开拓出来。
因新冠疫情的爆发，mRNA技术再次引起了关注。自2020年推出首款新冠mRNA疫苗以来，已经在全球使用了数十亿剂次，这表明新冠mRNA疫苗在抗击疫情方面扮演着非常重要的角色。
mRNA疫苗工作机制
来源：CDC
在中国市场上，每年平均接种各类疫苗总量达6亿剂，而新冠疫苗在一个月内就达到了6亿剂次的接种量，两年内更是接种了35亿剂次。随着疫情得到控制，新冠mRNA疫苗似乎正在失去影响力。
根据辉瑞公司2022年度财报，全年总收入创下了纪录，达到了1003亿美元，同比增长23%，而其中新冠mRNA疫苗Comirnaty的销售额为378亿美元。预测到2023年，该疫苗的销售额将大幅下降，只有预估的135亿美元。
不止辉瑞，据报道，以mRNA新冠疫苗崛起的BioNTech和Moderna正站在收入断崖边缘。2022年BioNTech以新冠疫苗为主要收入来源，实现了高达173亿欧元的收入。然而，预计2023年，BioNTech的业绩将下降70%。Moderna也面临着同样的困境，2022年新冠疫苗销售额约184亿美元，但2023年，这一数字预计将下降至50亿美元。
种种迹象表明，掌握mRNA技术的医药企业已经不能单单依靠新冠疫苗雄踞市场了，开拓mRNA技术的多重想象空间，已经被各大药企列为重要事项，且开始付诸行动了。
2月22日，莫德纳和默沙东共同公开了他们制造的肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157。这种疫苗获FDA突破性疗法认证，可以与PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤。值得一提的是，这也是全球首个获得该认证的mRNA肿瘤疫苗。
德国公司BioNTech也传来好消息。1月，英国政府宣布与BioNTech共同开展测试，旨在试验mRNA疫苗技术，用于治疗癌症和其他疾病。该项目计划在2030年前，为超过一万名英国患者提供个性化的mRNA疗法试验。据悉，该项目将于今年秋季启动。
截至目前，全球已开展了几十项与mRNA肿瘤疫苗有关的临床试验。这些试验不仅仅涉及黑色素瘤，还包括胰腺癌、结直肠癌等多个类型的肿瘤。一些试验还将mRNA肿瘤疫苗与其他免疫类药物联合使用。但是目前还没有一款mRNA肿瘤疫苗获得FDA正式批准。下面是一些国际上纳入研究或已取得一定进展的mRNA疫苗技术。
莫德纳制药公司设计了一种针对巨细胞病毒的疫苗mRNA-1647。该疫苗采用脂质纳米颗粒制剂，包含两种抗原的六个mRNA序列，目前已进入II期临床研究。最新数据显示，该疫苗具有良好的耐受性和免疫原性。
针对寨卡病毒，一种新的名为mRNA-1893的疫苗正在由莫德纳制药公司开发。在第一阶段的临床测试中，该疫苗在所有剂量水平下都表现出了良好的耐受性。
2021年，《科学-转化医学》发表的论文提到耶鲁大学的研究人员在豚鼠身上开展了针对莱姆病的mRNA疫苗试验，试验数据表明该疫苗效果良好。但目前为止，美国还没有可供销售的莱姆病疫苗。1998年，葛兰素史克公司曾推出过莱姆病疫苗，但由于需求不足，于2002年停产。
与化学疗法相比，mRNA疗法可以有选择地攻击癌细胞，而不会危害健康细胞。2022年，梅奥医疗集团的研究人员宣布他们将mRNA技术与免疫疗法相结合，这一创新性措施已经取得了一定的疗效。除此之外，德国BioNTech公司和Moderna公司也都在开发一系列基于mRNA的肿瘤治疗方案。
2月，Moderna公司在其季节性流感候选疫苗mRNA-1010的III期试验中，公布了中期数据。与已经上市的流感疫苗相比，该候选疫苗针对甲型H3N2和甲型H1N1流感的防护效果更佳。但对于乙型流感，相关mRNA疫苗的免疫效果不如传统的流感疫苗。
2月，辉瑞和BioNTech启动了1/2期试验，旨在测试他们基于mRNA技术的带状疱疹候选疫苗。该研究将招募约900名50—69岁的健康中老年人参与。据美国疾病控制和预防中心数据，每三个人中就有一个人会在一生中患上带状疱疹。目前，美国仅有一种经过FDA批准的带状疱疹疫苗——葛兰素史克公司的重组佐剂Shingrix。
莫德纳公司目前将两种预防HIV的候选疫苗mRNA-1644和mRNA-1574列为第一阶段试验的重点。早先，乔治华盛顿大学、斯克里普斯研究所、国际艾滋病疫苗行动组织（IAVI）、弗雷德·哈钦森癌症中心和美国国立卫生研究院（NIH）合作研制了一种基于mRNA技术的HIV候选疫苗。此外，基于mRNA技术的HIV疫苗在《科学》杂志发表的I期临床试验中表现出良好的安全性，并且在97%的被试个体中产生了免疫反应。
在中国，除mRNA新冠疫苗外，国内企业亦在发掘mRNA技术的更多可能。据不完全统计，我国有多家公司专注于开发mRNA技术，其中包括艾博生物、斯微生物、丽凡达、深信生物、尧唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、蓝鹊生物以及新合生物等公司。现阶段，部分公司在研mRNA肿瘤疫苗已经取得进展。
斯微生物成立于2016年，作为国内首家、全球领先的mRNA创新疫苗研发生产及纳米脂质体包裹递送技术服务平台型创新药企，在mRNA肿瘤治疗领域拥有丰富的行业经验，其自主研发的国内首个编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715安全有效，于近日申请获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。早在去年，斯微生物就在澳大利亚开展了mRNA个性化肿瘤疫苗的临床试验。始终专注于mRNA疫苗和药物的创新研发，基于自主知识产权LPP技术平台，目前斯微生物已经同步开展了多个治疗领域的应用（如肿瘤免疫学、传染性疾病等），并正在开发20余条产品管线。
艾博生物成立于2019年，是全球极少数拥有自主研发mRNA技术平台和纳米递送平台技术的公司，已经成功获得了超过100项国际专利。据消息，艾博生物设立上海中心，将专注于开展mRNA药物及纳米递送技术领域的工作，旨在构建各种技术壁垒，如mRNA序列优化、生物信息学分析、体内外免疫功能评价等，从而打造一个自主的国际知识产权开发平台，推动一系列mRNA药物产品的研发。
嘉晨西海成立于2019年6月，是一家基于自复制mRNA平台技术，进行mRNA肿瘤疫苗开发和生产的公司，管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容，其中自复制mRNA癌症疫苗项目JCXH-211和JCXH-212分别在美国和中国进行I/II期临床试验。2月27日，嘉晨西海宣布连续完成近亿美元A+和A++轮融资。融资将主要用于支撑多个临床试验推进及临床前管线开发，嘉晨西海也将继续深化产业准备和技术创新，积极推进中后期临床和商业化的前瞻性布局。
瑞吉生物是一家拥有全球mRNA技术的生物科技公司。在武汉、上海设立了研发、生产和临床注册中心，是为数不多的mRNA国家高新技术企业。公司拥有全球自主知识产权的mRNA相关底层技术，经过数年的发展已成为以技术创新和自主可控为特征的垂直一体化药物研发企业，可根据临床及成药性需求设计开发具有市场竞争力的mRNA疫苗和治疗性药物。1月6日，瑞吉生物完成亿元Pre-B轮融资。
此外，康德赛的mRNA编辑DC个性化肿瘤疫苗CUD002注射液、新合生物靶向胃癌公共新抗原的mRNA肿瘤疫苗XH101注射液等已处于IND受理阶段。
不难看出，在预防性疫苗之后，mRNA技术有望在肿瘤治疗领域取得重大进展。即便如此，全球范围内还没有任何一款产品进入临床3期。此外，mRNA技术在其他领域的尝试，仍然只能被视为药企远期的规划布局。但可以预见，mRNA时代即将到来。
3月22日，已经建设了mRNA等8大技术创新研发平台的石药集团新型冠状病毒mRNA疫苗（SYS6006）获批在中国纳入紧急使用。这是中国首个自主研发，获得紧急授权使用的mRNA疫苗产。虽有人戏称“生不逢时”，但其重要意义不在商业，而是意味着本土企业已经贯通mRNA全流程，亦反映了中国监管部门的态度，同时也预示着国内疫苗行业正式进入mRNA时代。
参考资料：
1.《更安全、更有效！Moderna个性化mRNA新抗原疫苗联合PD-1的2b期详细结果公布》，凯莱英药闻，2023-04-17.
2.《mRNA的未来，不只是新冠疫苗》，钛媒体APP，2022-05-14.
3.《智通创投周报丨泛消费领域多个赛道现亿元级融资，嘉晨西海连续完成两轮近亿美元融资》，智通财经，2023-03-05.
4.《国产疫苗进入mRNA时代 肿瘤治疗还有多远？》，证券时报网，2023-03-23.
5.《喜讯！斯微生物又一非复制mRNA瘤内注射剂获IND受理》，关你个西红柿，2023-04-18.
6.《治疗癌症获新进展，mRNA疫苗真的有戏了？》，中国新闻周刊，2023-03-04 .
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