12:2反对，奥贝胆酸折戟FDA，NASH新药研发进展如何

另外，奥贝胆酸是全球第一个进入III期临床研究的NASH药物。2019年9月，基于REGENERATE关键临床III期研究第一次期中分析结果，Intercept提交奥贝胆酸治疗NASH的上市申请，不过由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，2020年6月，奥贝胆酸被FDA拒绝加速批准治疗NASH肝纤维化。FDA 建议Intercept提交REGENERATE III期临床研究的其他中期疗效和安全性数据。

今年1月，Intercept再次递交了奥贝胆酸在NASH适应症的NDA申请。此次申请主要是基于REGENERATE研究的第二次期中分析数据。REGENERATE是一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入2480例患者，旨在评估奥贝胆酸（10mg和25mg）治疗伴有肝纤维化的非肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

第二次期中分析数据显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。10mg奥贝胆酸组的数据与安慰剂组没有统计学差异。安全性方面，25mg组瘙痒发生率为55%，10mg组为33%，而安慰剂组为24%。目前，该研究正在进行中，以收集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。

REGENERATE第二次中期分析数据

来源：Intercept官网

本次GIDAC会议主要对两个议题进行投票表决，分别为“从现有临床数据来看，2/3期NASH患者使用25mg OCA的获益是否大于风险”与“在对OCA的III期临床试验747-303（即REGENERATE试验）的临床结果保持密切关注的前提下，你支持‘依据现有数据加速批准OCA’还是‘推迟加速批准，直到747-303临床试验数据递交，届时可考虑传统途径批准’”。

最后，16位专家分别对两个议题进行了投票，针对第一个议题，16位专家中有12位不认可25mg OCA对NASH的获益，另有2位认可、2位弃权；针对第二个议题，16位专家中有15位认为应当推迟加速批准OCA的上市申请。

此次GIDAC会议上大部分的讨论都集中在安全性问题上。正如爱荷华大学教授Christopher Coffey的评价：“如果只看临床试验的数据，会觉得这款药物很有希望，但如果讨论风险获益问题，事情就会变得复杂。”

奥贝胆酸曾一度被认为有望成为首款获批上市的NASH药物，但其安全性问题一直遭到FDA的质疑。GIDAC会前，FDA披露的文件里就对奥贝胆酸25mg剂量组的不良反应表示了担忧，一方面，其不良反应可能会加剧NASH合并症的发生，另一方面，也会给有代谢综合征表现的患者带来新的合并症。此外，奥贝胆酸25mg组还有严重的“药物性肝损伤”信号。

目前来看，奥贝胆酸获批NASH适应症的前景非常不乐观。

NAFLD的病理谱

来源：Nature Reviews Endocrinology

根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10%—30%的患者最终会发展为NASH，这意味着全球NASH患者在1.9亿—5.8亿人之间。

据弗若斯特沙利文发布的预测数据，到2025年全球NASH药物市场将突破百亿大关，达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，复合年增长率41.8%和24.6%。然而面对百亿美元市场，目前只有印度批准了一款PPARα激动剂saroglitazar，NASH治疗领域有着巨大的未满足临床需求。

临床研究纷纷折戟的原因在于NASH的发病机制非常复杂，它与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，其中最关键的致病途径仍旧模糊不清。

此外，许多NASH药物缺乏可靠的、无创的终点，而全球药监部门对NASH药物开发的临床终点有着严格的标准。如FDA规定NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，而影像学评价、血清学评价均不能作为NASH药物获批上市的主要终点。肝穿刺活检虽然是肝纤维化诊断的金标准，却存在创伤性、有并发症、存在取样误差等局限性，这进一步提高了NASH药物的研发难度。因此，NASH药物研发一直被视为药物研发领域的“黑洞”。

目前在NASH发病机理方面，最被广为接受的一种发病机制是二次打击假说：第一次对肝脏的打击来自酒精、肥胖、糖尿病等，这使得肝脏脂肪聚集；第二次打击是多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，造成炎症、坏死和纤维化。针对其发病机制的复杂性，目前NASH靶向药物治疗策略主要可以分为四大类：第一类，靶向改善胰岛素敏感性的代谢靶点；第二类，靶向炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞的招募或阻断炎症信号传导；第三类，调节胆汁酸肠道肝脏循环和信号；第四类，改善肝纤维化。

与此同时，NASH的病理生理学的复杂性为NASH药物治疗提供了多个潜在的药物靶点，比如FXR、THR-β、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1等。

其中靶向甲状腺激素受体（THR）-β的激动剂Resmetirom于近期公布了III期临床研究结果，是继奥贝胆酸后最接近撞线的一款NASH治疗药物。其III期临床研究MAESTRO-NASH结果显示，Resmetirom在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%、1%。

研究显示，Resmetirom不仅能够缓解NASH，还具有降低心血管风险的治疗潜力。同时，Resmetirom在安全性方面也较好，高低剂量组均显示出了良好的耐受性，许多患者接受治疗时间超过一年。Madrigal计划于今年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纤维化治疗的新药上市申请。

国内方面，拓臻生物开发的靶向THR-β靶点的TERN-501已进入Ⅱ期临床，此外拓臻生物还开发了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。

歌礼制药的THR-β激动剂ASC41和ASC43F分别进入临床II期、I期研究阶段。此外，歌礼制药还研发了FXR激动剂ASC42，其用于治疗原发性胆汁性胆管炎的临床试验申请已获FDA批准。

众生药业作为国内布局NASH新药较多的企业，已布局5款NASH药物，其中ZSP1601已处于IIb期临床研究阶段，此外还有ZSP0678、RCYM001、RAY001和RAY002。

雅创医药的HPG-1860、东阳光药的HEC96719、四环医药/轩竹生物的 XZP-5610等多款NASH新药也已进入临床阶段。

除了以上专攻NASH靶点的产品外，与糖尿病适应症相关的治疗药物也往往是NASH适应症的候选药物的方向。如先为达生物有多款GLP-1受体激动剂在进行NASH适应症的研究；微芯生物自主研发的全新机制降糖药西格列他钠（PPAR 全激动剂）也在进行NASH适应症的研发。

NASH是一种多因素、进行性的复杂疾病。自1980年被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了几十年，但大量的项目倒在了临床开发阶段，NASH也因此成为医药界的研发黑洞。尽管如此，仍有很多药企在NASH新药研发之路上继续前行。根据clinicaltrials.gov登记的临床研究，全球大约有 650多项针对NASH的临床试验（研究状态包括正在进行、撤回、终止或完成）。未来谁将拔得头筹，我们拭目以待。

参考资料：

1. https://endpts.com/fda-committee-votes-against-approval-of-intercepts-nash-drug/；

2. https://www.fiercepharma.com/pharma/intercepts-nash-dreams-crash-after-fda-expert-panel-votes-against-ocalivas-benefit-risk；

3. Pfister D, Núñez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021；

4. 《研报分享丨NASH药物：百亿市场下一城》，BioBAY Plus，2023-01-06.