PD药物将进入细胞疗法时代

贝壳社 1年前 (2023-08-24)

2023年8月8日，Aspen Neuroscience宣布，其自体细胞疗法ANPD001的新药临床试验（IND）申请已获美国FDA批准，不久后将正式启动临床试验。据悉，该疗法通过替代因病损失的多巴胺神经元来治疗PD（帕金森病）。

据世卫组织数据，目前全球 65岁以上人群PD患病率约为1.7%，80岁以上人群患病率约为3%。且正趋于年轻化，青少年型PD患者占总人数的10%。据世界帕金森协会统计，目前全球共有570万PD患者，我国约有300万。随着老龄化逐渐加剧，预计2030年我国PD患者将达到500万人，将占到全球患者数量的一半。另据新思界产业分析数据，2021年我国公立医院抗PD药物市场被勃林格殷格翰等8家外资药企瓜分，份额共近90%。余下的约10%留给国产药物。可以见得，对于本土企业，PD药物的研发刻不容缓。不过可喜的是，本土企业亦实现仿制药上市，且接连获得新药研发突破。

另一方面，目前临床上以左旋多巴、DBS为代表的化药、物理治疗方案，及其他辅助治疗方案，均无法解决患者脑部功能神经元的缺失问题，且副作用大。因此国内外一些药企从细胞疗法入手，试图解决这一难题，效果令人惊喜，PD的治愈或不再是神话。

细胞疗法振奋人心

海内外均有好消息

自上世纪九十年代以来，关于PD患者使用细胞替代疗法进行治疗的讨论及研究便已开始，但一直进程缓慢。

目前，世界范围内还没有一种疗法能够阻止、替代或预防多巴胺神经元的丧失或减缓PD的进展。前文所述Aspen Neuroscience将启动ANPD001临床试验的消息无疑振奋人心。ANPD001是一种自体细胞疗法，可作为PD的自体神经元替代物。该疗法从PD入手，使用从患者皮肤细胞中提取的诱导多能干细胞（iPSC）制造多巴胺神经元前体细胞（DANPCs）。在植入这些细胞之前，使用强大的质量控制检测，包括基于人工智能的基因组学检测来评估其潜在活力。下一步，Aspen将启动针对中重度PD患者的首例1/2a期临床试验。

另一则好消息来自中国。今年8月2日，睿健医药PD新药NouvNeu001的IND申请获得国家药监局正式批准。这也是PD治疗领域较早进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。NouvNeu001利用诱导多能干细胞培养获得健康的多巴胺神经前体细胞，移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，弥补多巴胺能神经元的不足。同时分泌多巴胺递质，与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能。从已完成的试验结果来看，使用NouvNeu001治疗的各类疾病模型动物在给药四周后，不仅行为学功能得到了极大恢复，而且其多项生理生化指标得到显著提升。

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来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网

相比之下，拜耳旗下BlueRock公司的胚胎干细胞（ESCs）衍生药物MSK-DA01则最短需要在给药十二周后才能起效。MSK-DA01用于治疗晚期PD，2021年IND获FDA批准，2023年6月28日宣布完成了临床I期安全性试验。

国产新药LY03003七天一次

沙芬酰胺、奥匹卡朋将上市

细胞疗法振奋人心，其他治疗方案亦在稳步推进之中。近日，绿叶制药宣布其在研药物注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）上市申请获中国国家药品监督管理局药品审评中心受理，同时纳入优先审评，用于治疗PD。LY03003克服了短效多巴胺能药物产生的非生理性的脉冲式刺激，肌肉注射给药后显示出明显的缓释制剂特征，7天内可维持稳定的罗替高汀释放。此外，由于浓度变化范围较小，LY03003产生的不良反应也相应减弱，一定程度上提高了患者的依从性。

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来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网

 

与LY03003七天一次的用药频率相比，Bial制药的奥匹卡朋（opicapone，商品名为Ongentys）的用药评率则为一天一次。

 

奥匹卡朋为新一代外周儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，由葡萄牙Bial-Portela公司开发。分别于2016年、2020年在德国、美国获批。奥匹卡朋是第一种也是唯一一种获批的每日一次COMT抑制剂。可有效减少PD患者的“关闭”时间，增加“开启”时间，且不会出现运动障碍。复星医药子公司江苏万邦生化医药集团有限责任公司在2018年1月9日与Bial达成协议，引进Ongentys的中国大陆开发权益（不包括港澳台），目前处于III期临床。

 

而另一款PD药物沙芬酰胺，有望在奥匹卡朋之前在中国上市。

 

沙芬酰胺是一种针对MAO-B的第3代选择性抑制剂，于2017年被美国FDA批准用于治疗PD，具有选择性高、安全性好等优点，被誉为美国治疗PD的重要里程碑。与第1、2代MAO-B抑制剂相比，沙芬酰胺对MAO-B的选择性更高，而且对单胺氧化酶的抑制作用是可逆的，MAO-B的生理活性在停药8h后可以完全恢复。沙芬酰胺发挥治疗PD作用的机制除了通过多巴胺能系统以外，还通过抑制谷氨酸的释放、抑制钠离子通道的开放、调节钙离子通道等机制。多种作用途径与多个作用靶点共同调节，更好地发挥抗PD作用。2022年4月，沙芬酰胺片在中国递交上市申请并获受理，预计今年可获上市。

 

除此，本土针对MAO-B靶点开展PD适应症的企业还有京新药业、东阳光药。

 

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数据来源：凯莱英药闻，贝壳社制图

多巴丝肼、普拉克索领跑国内

本土药企加速仿制欲替代

放眼全球，五大帕金森药物分别为罗替戈汀、雷沙吉兰、左旋卡比多巴、多巴丝肼以及屈昔多巴。在中国PD药物市场，据中康CMH数据显示，2023年全国两大渠道（医院和零售）抗PD市场规模达29亿元，复合增长率达9%。复方左旋多巴丝肼持续领跑，多巴胺受体激动剂普拉克索紧随其后，二者占据整体市场的70%左右。其中原研药罗氏美多芭和勃林格殷格翰的森福罗位置领先。恩他卡朋、吡贝地尔、雷沙吉兰、司来吉兰等占据一席之地。

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数据来源：中康CMH，贝壳社制图

 

多巴丝肼是PD药物治疗中最有效的对症治疗药物，被称为“金标准”用药。从国内企业来看，山东新华制药、上海福达制药等均有布局，但市场被罗氏占据绝对高位。普拉克索方面，京新药业（索普乐）、石药集团（恩悉）、齐鲁制药（齐舒宁）等企业为首发力仿制药研发，助力仿制药市场份额快速提升，打破了原研药垄断市场的局面，加快了仿制药替换原研药的速度。

 

另外值得一提的是，今年5月8日，创新生物制药公司杭州畅溪制药有限公司与制药公司Acorda Therapeutics就INBRIJA®（左旋多巴吸入粉雾剂）在大中华地区（中国大陆及港澳台地区）的临床应用达成一项合作。据悉，INBRIJA®是第一个获得FDA批准的吸入性左旋多巴，已在美国和欧盟获批上市，用于正在接受左旋多巴-多巴脱羧酶抑制剂治疗的成年PD患者。该药便于患者自己操作，适用于“关”期（OFF episodes）的按需治疗。

结语

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数据来源：各药企公告、CDE，贝壳社制图

当前，药物治疗依然是中国PD治疗的首选，且市场长期以来受外资垄断。想要实现突破，需要加快提升仿制药的技术及疗效。此外，随着本土企业研究的不断深入，新靶点、新疗法不断出现，细胞疗法成效初显，给市场及患者很大惊喜。相信在未来，PD治愈将会实现。

参考资料：

1.《我国已有17种抗帕金森病药物获批上市，成长空间巨大》，人民日报健康客户端，2023-04-11.

2.《用化学诱导iPSC药物“逆转”不可逆的“绝症”，「睿健医药」帕金森新药IND获批 》，36氪，2023-08-03.

3.《速递|首个！帕金森病的自体细胞疗法人体试验获批启动，可替代受损的神经元发挥作用》，药明康德，2023-08-10.

4.《绿叶制药（02186）：治疗帕金森病药LY03003上市申请获国家药监局受理并获纳入优先审评审批程序》，金融界，2023-08-01.