百亿银屑病领域，新克星抵达战场

TYK2也是JAK家族中的成员，除TYK2，JAK家族还包括 JAK1、JAK2和JAK3。虽同为JAK家族，TYK2的命名方式却区别于家族其他成员，这是由于TYK2是JAK家族中最早被发现的激酶，当时尚未有统一的命名规则，所以并没有按照JAK来命名。

TYK2是负责介导IL-23、IL-12和I型IFN细胞因子信号传导的激酶，可以促成IL-17等炎症因子在下游的生成，是IL-23/Th17轴中的关键信号分子，而IL-23/Th17轴是公认的、导致银屑病发生和进展的核心致病通路。

第一代JAK抑制剂由于靶向多个JAK家族蛋白，在临床试验中出现剂量相关的安全性问题，其中包括感染、淋巴细胞减少、血栓栓塞等，而TYK2抑制剂通过选择性地抑制TYK2的激活，阻断IL-23、IL-12、I型 IFN等炎性细胞因子的信号传导，在发挥对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗作用的同时，有效降低毒副作用。

氘可来昔替尼在生理浓度范围内对银屑病治疗拥有更好的选择性和安全性，两项关键III期研究显示，第16周时，与安慰剂组和阿普斯特组相比，氘可来昔替尼组PASI评分改善75%以上和sPGA 0/1的患者比例显著增加。

氘可来昔替尼可口服给药，是十年来FDA批准的第一款银屑病新型口服靶向药物。另外，此前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题，一度被FDA给予黑框警告，而氘可来昔替尼是首个没有黑框警告的JAK抑制剂。

我们知道银屑病患者大多需要长期用药，口服药物提供了更加便捷的给药方式，避免了注射可能带来的不良反应，同时无需冷藏保存也更加方便，有助于提高药物可及性。目前，氘可来昔替尼已在全球6个国家上市，包括日本、加拿大、澳大利亚、欧盟、中国等，可见氘可来昔替尼以独特作用机制及便捷的给药方式在上市后快速得到了各国药物监管层的青睐。

氘可来昔替尼在华获批，成为国内首款TYK2变构抑制剂，也填补了国内银屑病靶向药市场空白。

作为全球首个获批上市的TYK2抑制剂，氘可来昔替尼的市场表现自然备受瞩目，根据BMS财报数据，去年刚上市3个多月氘可来昔替尼就为BMS进账800万美元。有分析师曾预测氘可来昔替尼全球销售额2028年将达到28亿美元。BMS自己也曾预测，氘可来昔替尼销售峰值将达到40亿美元。

围绕氘可来昔替尼，除了银屑病，BMS还进行了大量的其他适应症的探索，目前针对系统性红斑狼疮、干燥综合征、银屑病关节炎等适应症的研究已进入临床 III期 ；另外针对化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、全身性红斑狼疮、斑秃等其他自免领域疾病的研究已进展到临床 II期。

氘可来昔替尼点燃了全球药企对TYK2靶点的研发热情。据不完全统计，截至目前，全球已有超接近30款TYK2抑制剂在研，进展到临床 II期及以上的有近10款新药，国外布局的企业除BMS，还有辉瑞、武田、Nimbus Therapeutics、Ventyx等，国内主要布局企业有诺诚健华、高光制药、启元生物等。

TYK2抑制剂在研情况，图源：药渡

国际上，辉瑞在TYK2 抑制剂赛道是比较活跃的，目前有两款新药在研，PF-06826647（Ropsacitinib）针对化脓性汗腺炎、斑块状银屑病以及溃疡性结肠炎的研究均处于 II 期临床阶段；Brepocitinibb是一种口服有效的JAK1/TYK2双重抑制剂，进展最快的适应症为皮肌炎，处于临床II期，这款新药针对银屑病的适应症尚处在临床申请阶段。

去年12月底，武田也高调切入TYK2抑制剂赛道，以40亿美元首付款加20亿美元里程金收购Nimbus Therapeutics全资子公司Nimbus Lakshmi，获得其高选择性TYK2抑制剂NDI-034858（TAK-279），该产品在治疗中度至重度斑块状银屑病IIb期研究中达到了主要疗效终点和次要终点。据悉，在临床实验中，TAK-279已实现对氘可来昔替尼的超越，是一款潜在best in class口服TYK2抑制剂。

武田计划将于明年启动TAK-279 治疗斑块型银屑病的Ⅲ期研究，并计划评估TAK-279 在系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎和其他免疫介导的炎症性疾病中的应用。武田的重金押注，让TYK2靶点再火了一把。

回归国内赛道，目前尚无国产TYK2 抑制剂获批，不过，国内也有不少企业对TYK2进行布局。

国内该赛道跑得最快的是诺诚健华，目前有两款已进入临床试验阶段TYK2抑制剂。一款为ICP-332，该药不仅对TYK2具有强效抑制活性，而且对JAK2的选择性高达约400倍，可减轻因JAK2抑制所致贫血不良反应，目前已启动针对特应性皮炎和银屑病的II期临床；另一款ICP-488是一种强效的高选择性TYK2变构抑制剂，目前正在I期临床研究阶段，去年8月初已在中国完成首例银屑病患者给药，并显示了良好的安全性和耐受性。

此外，还有高光制药的JAK1/TYK2抑制剂 TLL-018，针对中重度银屑病的试验已进入II期临床阶段；启元生物的JAK1/TYK2抑制剂QY201中重度特应性皮炎受试者的临床II期试验正在国内多个中心全面开展。今年7月，启元生物收到FDA对QY201的 IND的批准，QY201片出海正式启航。

目前银屑病治疗方案主要包括局部治疗、系统性治疗、物理治疗（光照疗法）以及生物制剂治疗等四大类。经过多年的研究，生物制剂以起效快，具有很好的短期和长期疗效，且耐受性良好，不良反应较少的优势在银屑病的治疗中逐渐占据了重要地位，在一定程度上也弥补了其他三大类治疗方案在临床上无法解决的痛点，在治疗中重度银屑病患者中表现出更大程度的预后改善，成为了当前银屑病治疗的重要方向。

截至目前，全球已有近20款治疗中重度银屑病的生物制剂问世。生物制剂治疗银屑病已经历两次迭代，第一代生物制剂是主要围绕TNF-α（肿瘤坏死因子-α）这一靶点而研发的药品，第二代生物制剂药物主要围绕IL-12、IL-17、IL-23等多个靶点。

TNF-α拮抗剂开启了生物制剂靶向药物治疗的时代，目前有辉瑞的依那西普、强生的英夫利西单抗、艾伯维的阿达木单抗三款（不含类似物）适应症为银屑病的药品上市。

其中艾伯维的阿达木单抗（修美乐），自上市以来，连续多年蝉联全球畅销药排名榜首。根据各大跨国药企公布的2022年业绩报告，修美乐2022年销售额达到212.37亿美元，在排行榜中再次登顶。

诺华的司库奇尤单抗是全球首个全人源的IL-17A拮抗剂，在临床中展现了低免疫原性和良好的安全性，弥补了TNF-α拮抗剂的临床不足，使得IL-17A靶点受到了广泛的关注。除了司库奇尤单抗，IL-17A靶点还诞生了礼来的依奇珠单抗这一重磅新药，据悉，该药2022年就已经挺进全球药品销售额TOP100。

杨森制药在IL-12/23靶点研究上占据高位，其乌司奴单抗早在2017年已经获批上市，另外杨森制药另一款IL-23A靶向药古塞奇尤单抗在2019年接力获批；艾伯维的瑞莎珠单抗于2019年相继在日本、美国和欧盟获批上市，用于治疗对常规疗法响应不足的成人寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮型银屑病和关节病型银屑病，国内已获CDE受理。

目前在我国获批上市并已用于治疗银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素12/23抑制剂和白细胞介素17A抑制剂三大类7种制剂，分别是：英夫利西单抗 （2007.09）、阿达木单抗（2010.02）乌司奴单抗（2019.02）、司库奇尤单抗（2019.03）、依奇珠单抗（2019.09）、古塞奇尤单抗（2019.12）、替瑞奇珠单抗（2013.05）。

在研方面，近几年，国内针对第一代以TNF-α为靶点的拮抗剂的研究热情逐渐淡化，IL-17A和IL-12/23、IL-23A、IL-17RA等第二代取而代之逐渐成为药企们研究的热门靶点。

布局第二代银屑病生物制剂的药企不在少数，主要涉足的靶点有IL-12/23、IL-17A以及IL-23等，从研发进度来看国内企业已在这一领域迎来收获期。目前智翔金泰的IL-17A拮抗剂赛立奇单抗在今年3月申报上市、康方生物的IL-12/1L-23拮抗剂AK101今年8月申报上市。另外，在这一领域已经进展到Ⅲ期临床的国产产品主要有恒瑞医药的SHR-1314、荃信生物的QX001S 等。

近年来随着对银屑病发病机制的深入研究，寻找新的治疗靶点以引导更有效、更安全和便捷的药物研发已成为业界共识，作为全新机制的氘可来昔替尼落地中国，或将引领银屑病生物药进入新时代。

参考资料：

1、《TYK2 JH2靶点抑制剂研发进展盘点》药渡，2022.11.10

2、《瞄准多个靶点！一文盘点银屑病治疗的生物制剂研发与上市》皮科Online，2023.9.15

3、《全球首个TYK2变构抑制剂中国获批，开启银屑病口服治疗新时代》中国医学论坛报，2023.10.20