超60亿美元，MNC盯上的小核酸风口已至？

据悉，早在2017年，BI就开始布局小核酸领域，当时以2.01亿美元的预付款及里程碑付款与Dicerna签订了一项小核酸药物协议，主要是针对非酒精性脂肪性肝炎；同一年，BI以3.36亿美元的潜在交易价值与当时RNA激活治疗领域顶尖企业MiNA Therapeutics合作，基于MiNA小激活RNA（saRNA）治疗平台对治疗包括非酒精性脂肪肝在内的肝纤维化疾病的新型化合物的研究达成了合作与授权协议。

时隔六年，BI携手瑞博生物再次重金押注小核酸，主要是看上了治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。BI长期致力于心肾代谢（CRM）疾病领域的研究，探索不同CRM疾病的疾病机制和共同通路。根据官网，BI在CRM领域目前正在进行10个项目，此次与瑞博生物合作，BI可直接获得瑞博生物在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验，对于CRM领域开发颇有助益，也是BI在CRM领域的进一步探索。

诺华这几年在小核酸赛道相当活跃，对于优质小核酸管线的采购也毫不吝啬，诸多小核酸重磅交易均能发现诺华的身影，目前为止已豪掷百余亿美元购入潜在重磅产品。

2019年11月斥资97亿美元收购The Medicines Company获得核心产品Leqvio，2020年，Leqvio便获FDA批准上市，成为首款治疗慢性病的小核酸siRNA疗法，目前已在美国、欧盟、中国等全球70个国家获批，凭借优异的疗效和给药优势，Leqvio上市后市场表现不错，根据诺华财报，2022全年Leqvio销售额为1.12亿美元；2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），达到1.42亿美元；2023年Q3单季卖出0.9亿美元，实现高速增长。诺华透露，Leqvio目前处于高速放量阶段，年销售峰值预计达30亿美元。

Leqvio的初步成功让诺华尝到了小核酸领域的甜头，也更加坚定了诺华深耕小核酸的步伐。2022年1月，诺华与小核酸巨头Alnylam达成合作，将利用Alnylam专有的小干扰核糖核酸（siRNA）技术，开发一种旨在恢复终末期肝病（ESLD）患者功能性肝细胞再生的创新疗法；2023年7月诺华又以10亿美元收购了DTx Pharma，获得其专有的Falcon平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；2023年8月，诺华与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中。

截至目前诺华布局的小核酸药物约十余种，适应症涵盖心血管疾病、神经系统疾病、癌症等领域。从交易的项目来看，诺华有意在心血管领域布下小核酸的天罗地网。

背后主要是由于诺华的核心产品沙库巴曲缬沙坦（（中文商品名：诺欣妥®，英文商品名：Entresto））将迎来专利悬崖，为解专利危机，诺华需在心血管领域注入新鲜血液。由于目前已获批的小核酸药物中，有6款成功在心血管领域进行适应症布局，小核酸在心血管领域的巨大突破，使得诺华执着地视小核酸为其心血管领域的战略核心。此次大手笔牵手舶望制药，就是要运用舶望制药最先进的RNAi平台开发自身的心血管项目。

根据Evaluate Pharma和BCG分析，2024年全球小核酸市场规模将会达到86亿美元，预计2018年至2024年的复合年均增长率将达到35%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎等潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。

目前已上市的小核酸产品集中在ASO、siRNA 和Aptamer三类，其中ASO和siRNA这两类小核酸占主导地位。截至2023年底，全球已有19款小核酸药物获批上市，除Kynamro、Vitravene、Macugen 三款产品因销售额过低已经退市，在市场销售的有9款ASO、6款siRNA药物和1款核酸适配体药物。

已上市小核酸情况及销售数据

图源：公开整理

整体上看，近几年全球小核酸药物市场销售情况稳中有进，2022年，小核酸药物的全球市场规模约达37.84亿美元，同比增长14%，市场体量从2018年的20亿美元扩充至如今的近40亿美元，几乎翻倍。2023年全球小核酸市场整体销售保持良好的增长势头，2023H1在售的11款小核酸（不含日本新药的Viltepso）整体销售额20.57亿美元，2023Q3单季销售总额11.86亿美元。

截至目前小核酸市场份额仍高度集中，Sarepta 和 Ionis 瓜分了ASO产品市场，而 Alnylam 几乎把持着siRNA市场，但是2023年，随着新晋4款小核酸：渤健/Ionis的ASO药物Tofersen（2023.05）、阿斯利康/Ionis的ASO疗法Eplontersen(2023.12)、诺和诺德的RNAi疗法Nedosiran（2023.09）、安斯泰来用于治疗地理萎缩的核酸适配体药物Izervay(2023.08)的相继获批上市，Sarepta、Ionis和 Alnylam三雄垄断局面在加速瓦解，安斯泰来、诺华、诺和诺德、渤健等跨国巨头已成功打入小核酸市场。

近几年，以ASO药物、siRNA药物为代表的小核酸药物批量上市，使得整个领域的发展驶入快车道，全球参与小核酸研发的企业越来越多，在研的储备管线阵容不断强大。据不完全统计，目前全球进入临床的小核酸管线近200个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，其余主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。随着研发的深入，小核酸的并购交易、产品授权引进和融资不断涌现，各大MNC的强势入场，使得这股小核酸热浪逐渐铺开。

除去2024年BI和诺华的这两笔总价超60亿美元的重大BD,根据医药魔方数据库，单2023年，全球小核酸领域就已发生了31起交易（包括license in、license out以及企业合作），总交易金额高达84.96亿美元，同比增长371%。有7家MNC在小核酸领域进行了BD，金额在1亿美元以上的交易有6起。

2023年小核酸领域亿美元以上主要BD情况

图源：猎药人俱乐部

其中罗氏和葛兰素史克（GSK）两大主角的BD，是2023年小核酸赛道的两大看点。

首先2023年7月罗氏以28亿美元引进Alnylam的Zilebesiran，创造了2023年度最大小核酸BD金额，罗氏的这款zilebesiran临床II期试验在2023年9月已宣告成功，这是一款一年只需用2次的降压药新药。

目前世界上大约有12亿人患有高血压，而在接受治疗的高血压人群中，只有20%的患者能够成功将血压控制在推荐范围内，市场现有的降压药普遍因药物半衰期短而导致患者血压波动大，从而病情无法得到较好控制，患者用药依从性差成为影响高血压药物市场拓展的最重要的因素之一。

罗氏对于Zilebesiran寄予厚望，Zilebesiran若获批上市，在降压市场的前景不可限量，根据GlobalData预测，到2038年，Zilebesiran收入预计将达到23亿美元。

除买入Zilebesiran新药，罗氏在此之前也频繁拥抱小核酸。2018年，罗氏以高达6.84亿美元的里程碑付款与Ionis二度牵手，共同开发ASO小核酸药物IONIS-FB-LRx，用于治疗补体介导的疾病；2019年罗氏掷14.7亿美元与Dicerna Pharmaceuticals合作开发乙肝创新RNAi疗法(RG6346，DCR-HBVS),该新药目前进展到II期临床试验。

其次2023年10月，葛兰素史克从强生手里获得乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益也引发广泛关注。在各大MNC中，葛兰素史克在小核酸领域也是动作频频，因为小核酸一直是葛兰素史克特药业务发展的一枚重要棋子。

早在2019年，GSK与Ionis公司为实现对乙型肝炎的功能性治愈合作开发一项ASO药物；2021年，GSK以1.2亿美元预付款获得Arrowhead 治疗NASH的RNAi疗法 ARO-HSD；随后在2022年，GSK宣布与Wave Life Sciences达成战略性合作，共同推进ASO的开发。据统计在2021—2022年之间，GSK与 Wave、Arrowhead、Ionis 这三家小核酸领域的领军企业均有合作，累计交易总额超过42亿美元。

此外，武田、诺和诺德等在小核酸领域也进行了BD。

在当下MNC们轰轰烈烈“烧钱扫货”大战中，小核酸赛道迅速升温，或许爆发就在不远的前方。

参考资料：

1、各小核酸企业财报，官网信息

2、《小核酸重磅BD时代来临！附2023全球小核酸交易盘点》猎药人俱乐部

3、《小核酸重磅BD时代来临！附2023全球小核酸交易盘点》博药