默沙东22亿美元的收购，能否从HIF-2α获得回报？

前不久，国内CDE网站发布信息“Belzutifan拟纳入优先审评”，由此追溯到2019年默沙东22亿美元的收购。那么，随着2021年Belzutifan的获批上市，2023年Belzutifan的全球营收，以及现有关于Belzutifan的研发布局来看，22亿美元的高额收购，这桩买卖默沙东赚到了吗？

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22亿美元&首个上市的

HIF-2α药物Belzutifan

Belzutifan（商品名：Welireg），是首款HIF-2α抑制剂，且目前仍仅此1款。

最初，该品种由Peloton Therapeutics开发，代号PT2977；2019年默沙东以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项的高价收购了Peloton Therapeutics公司，代号为MK-6482。注：Peloton Therapeutics Inc于2010年在德克萨斯成立，并启动HIF-2α抑制剂的研发。

2021年8月，FDA加速批准该产品上市，用于治疗无需立即手术的VHL相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）成人患者。

图1-1 Belzutifan全球获批信息

（信息来源：https://db.yaozh.com/other/vip）

全球销售额方面，默沙东2023年财报显示，Belzutifan（Welireg）2023年销售额为2.18亿美元，增长率77.2%。另，据该产品相关销售预测，全球销售额峰值预计＞13亿美元。

价格方面，据药智数据，部分地区该产品40mg*Bottle*90规格的零售价格在12-21万人民币之间。

另，在我国该品种前不久拟纳入优先审评，适应症为Von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

图1-2 Belzutifan国内临床登记信息

（信息来源：http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml）

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Belzutifan-机制&来源&临床获益

默沙东对Peloton Therapeutics的收购，其价值莫过于该公司在HIF-2α领域的价值。

HIF，关联诺奖成果；HIF-1α最早于1995年由诺贝尔奖获得者Gregg Semenza发现；而HIF-2α，则在1997年被鉴定完毕；HIF-1α全身所有细胞均可表达，而HIF-2α只在特定细胞表达；二者调节的靶基因具有一定重叠性，但并不完全相同，尤其在肾癌发生过程中发挥截然相反的作用。

机制方面：1）缺氧被认为是癌症的一个重要标志，它是肿瘤代谢增加和肿瘤细胞快速增殖的结果。对低氧压力的反应，HIF最具特征，HIF-2α更局限于特定的器官，如肾脏、肺和心脏等。2）另一个很重要的机制内容，就是VHL基因，是位于染色体３p上的抑癌基因，约90%的ccRCC中发生VHL的体细胞双等位基因失活，其最具代表性的VHL底物也是HIF-1α和HIF-2α。其中，HIF-2α可激活一系列分子的转录，包括VEGF、PDGF、TGF-α、细胞周期调节蛋白、葡萄糖转运蛋白等。

图2-1 VHL/HIF-α信号通路在ccRCC发生发展中的分子机制

（信息来源：European Journal of Medicinal Chemistry 267 (2024) 116158. doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116158）

药物发现：在靶蛋白作用特点初步确认后，基于HIF-2α的结构特征，首先进行的是高通量筛选，对20多万的化合物库进行初筛，得到上百种潜在抑制剂；后根据晶体结构对范围进行收敛，后再通过抑制剂的结合能力、选择特异性以及口服吸收效果等因素而锁定两个重点结构PT2385和PT2977。

PT2385，是第一代HIF-2α抑制剂，其处理后的小鼠表现为HIF-2α表达下降，肿瘤细胞体积缩小，而舒尼替尼对照组仅仅出现肿瘤生长停滞。Ⅱ期临床试验，适应症选择了胶质母细胞瘤，但结果显示疗效不显著。

通过对PT2385的结构进行修饰，降低了其亲脂性，进而降低葡糖醛酸化作用，改善了其药代动力学，即获得了PT2977（MK-6482），后经逐步开发成长为今天的Belzutifan。下图详细介绍了PT2977的药物演变历程。

图2-2 缺氧诱导因子2（HIF-2）抑制剂优化示意图

（信息来源：Drug Discovery Today Volume 24,Number 12  December 2019. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.09.008）

临床开发：临床试验（NCT02974738），受试者均未达到MTD，后依据PK/PD数据，将RP2D设定为120mg/日/1次。同时，葡糖醛酸化的Belzutifan仅为0.32，远小于PT2385的比例，由此证实其具备更优的药代动力学性质。后，该试验中受试者服用Belzutifan 120mg/日，ORR达到25%，30名患者（54%）最佳响应为SD，疾病控制率为80%；35名患者（67%）影像学评估显示目标病灶尺寸缩小。安全性方面，Belzutifan单药治疗ccRCC具有较高的DCR，但不良反应较普遍。

临床试验（NCT03401788），纳入的患者为伴VHL变化的局限性肾细胞癌患者，给药Belzutifan 120mg/日，截至2020年12月，中位随访时间为21.7月，且仍有54名患者继续接受治疗，ORR达到了49%，DCR达到了97-98%。2022年4月，试验在ESMO上进行数据的进一步公开，中位随访时间达到了37.8月，中位DOR仍未达到。该试验进一步证实，Belzutifan用于伴有VHL变化的局限性RCC患者的治疗效果显著，安全性良好，具有极高的DCR。

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Belzutifan上市后的再开发

2021年获批上市，2023年全球销售额2.18亿美元，就目前来看，Belzutifan并不是一个能显著变现的重磅品种。但，这款药物的持有方为默沙东，就需要分别关注其肿瘤药物研发管线和Belzutifan目前的并线开发。

从2023年默沙东年报来看，肿瘤药物管线是默沙东的营收强项，尤其是K药。2023年，K药的全球销售额达到了250.11亿美元。此外，默沙东还有合成致死领域的奥拉帕利（2023年销售额11.99亿美元）、肝癌领域的仑伐替尼（9.6亿美元）等等。凭借强劲的肿瘤领域药物推广能力，肾癌领域的Belzutifan相信会持续发力较长时间。

此外，Belzutifan在快速获批上市后，目前开展的III期临床共计4项，相关的试验用药包含持有公司自己的K药、仑伐替尼，组合分别为“Belzutifan+仑伐替尼”、“Belzutifan+K药”、“Belzutifan+仑伐替尼+K药”，适应症均为晚期肾透明细胞癌，涉及一线治疗和二线治疗。

再，除了上述默沙东自身持有的重磅品种对Belzutifan进行疗效再开发，公司还通过共同开发的方式积极推进一些临床早期品种与Belzutifan的联合用药，适应症仍主要集中于肾细胞癌，尤其是晚期肾细胞癌和肾透明细胞癌。由此可见，默沙东在晚期肾细胞癌和肾透明细胞癌方向的投入力度。

图3-1 Belzutifan临床III期试验信息

（信息来源：Acta Med Univ Sci Technol Huazhong. Vol.52. NO.5. 2023）

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赛道竞争及展望

从竞争环境来看，目前HIF-2α抑制剂仅获批上市Belzutifan这一款药物；且就单靶点赛道来说，竞争环境较安全，大部分临床品种仍处于早期阶段。

具体为：国外制药公司诺华制药的DFF332、NiKang Therapeutics Inc的NKT-2152（上海翰森合作开发）、Arrowhead Pharmaceuticals Inc的ARO-HIF2（基因疗法）、Arcus Biosciences Inc公司的AB-521；国内制药公司如贝达药业的BPI-452080等等。

再结合上述默沙东自己的产品线组合、以及Belzutifan与其他临床在研产品的组合潜力来看，“10.5+11.5”亿美元的投入还是值得的，持有的FIC品种无疑是挖掘未来潜力的重要筹码。

参考：

默沙东年报2023

http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

https://news.yaozh.com/archive/41929.html

https://db.yaozh.com/other/vip

https://xueqiu.com/8965749698/279518729

中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2023年6月，第42卷第6期

EJMC 267 (2024) 116158. doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116158

Acta Med Univ Sci Technol Huazhong. Vol.52. NO.5. 2023