从FDA一扬一抑看抗生素联合疗法

贝壳社 10个月前 (03-14)

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两款同适应症抗生素联合疗法，FDA一扬一抑
FDA日前对两款同样针对复杂性尿路感染 (cUTI) 的抗生素组合疗法的NDA申请做出了截然相反的监管决定：FDA批准了Allecra Therapeutics 的 Exblifep（cefepime/enmetazobactam，头孢吡肟/恩美唑巴坦），但拒绝了 Venatorx Pharmaceuticals 和 Melinta Therapeutics 针对同样适应症的抗生素组合疗法cefepime/taniborbactam（头孢吡肟/坦尼硼巴坦）（图1）。
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图1. Cefepime，enmetazobactam和taniborbactam化学结构

FDA 2月27日批准了Exblifep用于治疗 cUTI，包括由革兰氏阴性菌引起的严重肾盂肾炎（由致病微生物引起的肾盂和肾实质炎症，常伴有下尿路感染。大多为革兰阴性杆菌感染所致）。作为批准的一部分，FDA 将 Allecra 的市场独占权延长五年，这是GAIN法案（Generating Antibiotic Incentives Now）中对此类药物开发的奖励条款。Exblifep的市场独占权将持续到 2032 年。Generating Antibiotic Incentives Now" (GAIN) Act 是一项美国的法案，鼓励和促进新抗生素的研发和市场推出。该法案于2012年由美国国会通过，并于同年11月正式签署为法律。GAIN法案的主要目标是解决抗生素耐药性的问题。该法案提供了一系列的激励措施，包括提供额外的研究资金、延长新抗生素的专利保护期以及简化审批程序等，以鼓励制药公司加大投入和努力研发新的抗生素，以应对不断增加的抗生素耐药性问题。Exblifep这款抗生素联合疗法包括两种活性成分cefepime和enmetazobactam 。Cefepime由百时美施贵宝公司开发并于 1994 年获得批准，是一种 β-内酰胺类抗生素，也是第四代头孢菌素抗生素。cefepime对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有活性，并且与第三代抗生素相比，对这两种细菌的活性更强。对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的活性归因于其对 β-内酰胺酶的高度稳定性。一般而言，cefepime似乎具有良好的耐受性。cefepime的作用方式与其他 β-内酰胺抗生素相似。通过结合和抑制青霉素结合蛋白 (PBP) 的转肽酶来破坏细菌细胞壁，转肽酶参与肽聚糖层合成的最后阶段。对其的抑制将导致微生物的死亡。但由于cefepime的耐药性导致疗效越来越差，2019年已从世界卫生组织的基本药物清单中删除。

Enmetazobactam由Orchid Pharma发现，并以此在2013年催化了Allecra Therapeutics的诞生。

Exblifep的批准得到了其3 期试验的背书，该试验显示cefepime和enmetazobactam联合疗法在临床治愈率和微生物根除方面优于护理标准piperacillin/tazobactam（哌拉西林/他唑巴坦），该药用于治疗身体不同部位（例如胃或肠、肺、皮肤、女性生殖器官）的细菌感染。

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抗生素耐药性问题
抗生素耐药性是指细菌对抗生素产生抵抗或免疫，使得原本有效的抗生素治疗失效。这是一个全球性的医疗问题，对人类健康造成了严重威胁。抗生素耐药性问题主要是由滥用和不正确使用抗生素引发的。过度或不正确使用抗生素可能导致细菌暴露于抗生素并逐渐进化以应对药物的作用，从而形成耐药性。除此之外，医疗环境中的传播和环境污染也可能导致抗生素耐药性问题的出现。世界卫生组织估计，到 2050 年，每年将有 1000 万人死于抗菌药物耐药性，超过癌症相关死亡人数，使其成为当今人类面临的最紧迫的健康问题之一。当细菌和真菌等细菌发展出抵抗杀死它们的药物的能力时，就会出现抗菌素耐药性。耐药感染可能很难治疗，有时甚至无法治疗。抗菌素耐药性是一个自然发生的过程。具有抗药性的细菌能够存活并繁殖。这些幸存的细菌的 DNA 具有耐药性特征，可以传播到其他细菌。为了生存，细菌可以培养起针对抗生素防御策略，称为耐药机制。DNA将告诉细菌如何产生特定的蛋白质，从而决定细菌的抵抗机制。细菌和真菌可以携带多种抗性基因。更加令人担忧的是，对抗菌药物具有耐药性的细菌可以与其他未接触过抗生素的细菌共享其耐药机制。

比较常见的针对抗生素和抗真菌药物的耐药性包括以下几个方面（图2）：

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图2. 病菌（细菌与真菌）发展耐药性的机制示意图

（图片来源：CDC）

  • 限制抗生素的进入：细菌通过改变入口通道或限制入口通道的数量来限制抗生素药物的进入。比如革兰氏阴性细菌有一个脂质外膜，可以保护细菌免受环境的影响。这些细菌可以利用这种膜选择性地阻止抗生素药物分子的进入。
  • 摆脱抗生素或抗真菌：细菌可以利用细胞壁中的外泌胞泵去除那些已经进入细胞的抗生素药物，从而摆脱抗生素。这些泵可以将物质从细胞内部排出到细胞外部，从而帮助细菌适应环境压力。例如一些铜绿假单胞菌细菌可以用外泌胞泵来清除几种重要抗生素药物，包括氟喹诺酮类、β-内酰胺类、氯霉素和甲氧苄啶。一些念珠菌产生的泵可以清除氟康唑等唑类药物。
  • 改变或破坏抗生素：细菌可以利用酶和其它蛋白来改变或破坏抗生素药物分子。例如肺炎克雷伯氏菌产生碳青霉烯酶（carbapenemases），它们可以分解碳青霉烯类的抗生素药物和大多数其它β-内酰胺类抗生素药物。
  • 改变抗生素靶标：许多抗生素药物精确瞄准细菌的特定部分（靶标）。但细菌可以改变抗生素的靶点，使药物不再发挥作用。例如：带有 mcr-1 基因的大肠杆菌可以在细胞壁外部添加一种化合物，使粘菌素药物无法附着在其上。又如烟曲霉可以改变 cyp1A 基因，使三唑类药物无法与其靶标蛋白质结合。
  • 绕过抗生素的作用：细菌会开发出新的细胞过程，可以避免产生抗生素针对的靶点，以此方式躲避抗生素的摧毁作用。例如一些金黄色葡萄球菌可以绕过甲氧苄啶的药物作用。
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联合疗法，对抗耐药性的策略
就像刚刚通过FDA批准的复杂性尿路感染 (cUTI) 的抗生素组合疗法Exblifep一样，抗生素联合疗法日益成为人们对抗耐药性的策略之一。Enmetazobactam  是超广谱 β-内酰胺酶抑制剂，与cefepime联合用于治疗复杂的尿路感染。超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL，Extended-spectrum beta-lactamases) 是一组细菌丝氨酸 β-内酰胺酶，可水解第三代头孢菌素 (3GC)，导致产生 3GC 耐药性细菌。与cefepime联合使用时，Enmetazobactam 可保护cefepime免受 ESBL 降解并防止抗生素耐药性。

这种协同作用有些类似于Covid-19药物Paxlovid的原理。Paxlovid由两个成分nirmatrelvir和ritonavir组成。真正的活性物质是拟肽 nirmatrelvir，是它以蛋白酶抑制剂的身份阻断病毒繁殖所需的蛋白酶活性。

联合抗菌治疗并不是一个新概念。结核分枝杆菌 (TB) 是已知最古老的细菌感染之一，也是世界上最致命的传染病杀手之一，必须使用多种药物进行治疗，防止治疗期间出现耐药性。然而结核杆菌的耐药性不可避免地在治疗过程中产生，因此使用单一抗生素将很快面临山穷水尽的局面。考虑到单个杆菌同时对多种药物产生耐药性的可能性非常低，因此临床医生通常会求助于联合疗法，以防止单一药物出现耐药性问题。联合治疗除了防止耐药性的出现之外，还具有潜在的优势。例如，第二种药物可以增强第一种药物的活性。

不同的抗生素针对细菌内部不同的细胞结构或过程起效。它们可以协同作用，也就是说，它们的组合活性比每种药物单独的作用更有效，从而产生1+1>2的效果。当然它们也可以相互拮抗，在这种情况下，一种药物的存在会阻碍另一种药物的活性。但这种拮抗作用也可以“铸剑为犁”地被应用于减轻抗生素对患者肠道微生物群的附带损害。

除了使用多种抗生素的疗法对抗病菌耐药性之外，噬菌体与抗生素的联合疗法也逐渐成为人们的武器。噬菌体（Bacteriophage，被简称为Phage）是一种以细菌为目标并感染细菌的病毒，在细菌复制时杀死它们。不同的噬菌体针对不同的细菌，并且具有很强的选择性，因此它们只针对特定的细菌菌株，而不会感染其他细菌或损伤人体细胞。噬菌体数量丰富，从水、土壤到人体随处可见。污水处理厂的废水是研究人员用来分离新噬菌体的常见来源。噬菌体攻击细菌的方式与抗生素不同，噬菌体疗法与抗生素协同作用可以帮助患者抵抗感染。但目前尚未有经FDA审批上市的噬菌体药物，与抗生素的联合疗法也存在争议。

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抗生素联合疗法产品及管线
Sulbactam/durlobactam（商品名：Xacduro） 是抗生素联合疗法，用于治疗由鲍曼不动杆菌-乙酸钙复合物引起的细菌性肺炎，由Innoviva Specialty Therapeutics开发。其有效成分Sulbactam是一种β-内酰胺类抗菌剂，另一种成分durlobactam则是β-内酰胺酶抑制剂（图3）。Sulbactam/durlobactam于 2023 年 5 月获得FDA批准。
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图3. Sulbactam和durlobactam化学结构

辉瑞的管线里也存在抗生素组合资产氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI, aztreonam-avibactam，图4）。其3期研究结果表明，这种新型药物对于治疗革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染具有良好的有效性、安全性和耐受性。Aztreonam-avibactam针对多重耐药性病原体，它们通过生成Metallo-β-lactamases (MBLs) 内酰胺酶的方式产生耐药性，这些病原体的治疗选择非常有限。

ATM-AVI结合了aztreonam（一种单菌素 β-内酰胺）和avibactam（一种最新的广谱 β-内酰胺酶抑制剂）。MBLs是一类 β-内酰胺酶，不受当前大多数β-内酰胺酶抑制剂的控制，可水解几乎所有 β-内酰胺类抗生素，但像aztreonam这样的单菌酰胺类抗生素除外。尽管如此， 然而，与MBL共同产生的其他 β-内酰胺酶则有可能降解aztreonam，因此限定了后者作为单一疗法的临床用途。在这种情况下，内酰胺酶抑制剂的avibactam的协同作用就被凸显出来。

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图4. Aztreonam-avibactam化学结构

Aztreonam与avibactam阿维巴坦的联合疗法可增强氨曲南的抗菌活性，如果获得批准，可以为针对多重耐药革兰氏阴性菌提供急需的安全有效的治疗选择。

最后要说的是，文章一开始提到的Venatorx Pharmaceuticals 和 Melinta Therapeutics 针对复杂性尿路感染的抗生素组合疗法头cefepime/taniborbactam，尽管收到了FDA的完整回复函（CRL），但FDA针对的并不是药物的安全性或有效性，而是制造过程的问题。同辉瑞3期的管线资产aztreonam-avibactam组合（图4）类似，cefepime/taniborbactam也是内酰胺抗生素和metallo-β-lactamases酶抑制剂的协同。相信在解决了相关的制造问题之后，这款抗生素联合疗法同样能够获得FDA的最终通过，增加人类对抗耐药性细菌感染的武器。

参考：

Dunleavy, K. One Up, One Down: Allecra scores FDA nod for antibiotic combo after Venatorx hit with rejection. Fierce Pharma. 27. 02. 2024.

How Antimicrobial Resistance Happens. Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved on 28. 02. 2024.

Brennan-Krohn, T. Combination Antibiotic Testing: When 2 Drugs are Better than 1 (or 2). American Society for Microbiology. 01. 09. 2018.

Ramsey, L. Researchers profile new drug combinations to fight antibiotic-resistant bacteria. 19. 10. 2023.

Hydzik, A. Case Study: Drug-Resistant Bacteria Responds to Phage-Antibiotic Combo Therapy. UPMC. 14. 02. 2024.

Phase 3 Studies of Pfizer’s Novel Antibiotic Combination Offer New Treatment Hope for Patients with Multidrug-Resistant Infections and Limited Treatment Options. Pfizer Press Release. 01. 06. 2023.