双特异性T细胞结合剂（BiTE）最新临床动向及上市产品

2024年3月20日，Clasp Therapeutics 启动了 1.5 亿美元的 A 轮融资，开发针对难治肿瘤的个性化和下一代免疫疗法组合。这家初创公司吸引了 Novo Holdings、Third Rock 和 Catalio 等知名投资者的关注并领投了这轮融资，美国癌症协会慈善基金等也位列其中。

Clasp Therapeutics正在开发 T 细胞接合器 (TCE)，这种技术在肿瘤学产品开发中声名日隆。Clasp 的每个 TCE 都将针对特定突变和患者 的HLA （人类白细胞抗原，Human leukocyte antigen）类型进行定制。这种个性化的医疗代表着未来肿瘤学医药开发的方式。

2024年3月7日，吉利德宣布与Merus 签署了一份价值超过 15 亿美元的合作协议，共同开发三款双特异性 T 细胞接合剂（BiTE）。吉利德支付5600 万美元预付现金和2500 万美元股权投资，Merus 将领导两个BiTE项目的早期研究，并有可能开展第三个项目。Merus有可能在所有潜在项目中获得总计15亿美元的里程碑付款。吉利德已经在其管道中拥有一期双特异性 T 细胞接合剂，但其目标是治疗艾滋病毒，而不是癌症。

Janux Therapeutics 的关键管线资产JANX007 也是双特异性T 细胞接合剂，针对晚期或转移性前列腺癌患者，另一款双特异性T细胞结合剂资产JANX008 正在表达高水平 EGFR 的晚期或转移性实体瘤中进行测试。

截至 2 月 12 日，共有 23 名患者接受了 JANX007 治疗。在接受 0.1 mg 起始剂量的 18 名患者中，14 名 (78%) 的前列腺特异性抗原 (PSA) 下降了至少 30%，其中 10 名患者 (56%) 的前列腺特异性抗原 (PSA) 下降了 50%。在JANX008的 1a 期试验中，11 名患有结直肠癌、头颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 或肾细胞癌 (RCC) 的患者接受了最高至1.25 mg的测试。JANX008已显示出“令人鼓舞的临床活性迹象”，其中一名 NSCLC 患者的目标肺部病变减少了 100%，并且癌症没有生长到肝脏以外。有分析师预计，JANX007在难治性转移性前列腺癌的峰值销售额将达到 15 亿美元，并有可能在扩大的适应症中创造多款重磅炸弹。在Janux公布早期临床数据之后，他们的股价一夜之间蹿升了137%。

安进开发的针对 SCLC（晚期小细胞肺癌） 的BiTE靶向疗法Tarlatamab 也即将面临FDA的监管审批。FDA 于 2023 年 12 月授予 tarlatamab BLA 优先审评资格，用于进行铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期 SCLC 成人患者的三线或以上治疗，并将 PDUFA 日期定为 2024 年 6 月 12 日。

图1. 结合T细胞和肿瘤细胞表面受体的双特异性抗体示意图

（图片来源：Caltag Medsystem）

双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 是一类双特异性抗体，主要研究集中在肿瘤学药物领域。BiTE可以引导宿主的免疫系统，具体地说就是激发宿主T 细胞的细胞毒活性以对抗癌细胞。

BiTE 分子具有两个结合域：一个结合肿瘤表达的抗原（例如 BCMA、CD19 和 DLL3），另一个结合域靶向T 细胞表面的CD3（图2，图3）。与天然抗体不同，BiTE可以通过自己的双特异性，将细胞毒性T细胞（cytotoxic T cells）“指引”到特定的肿瘤抗原，并直接激活细胞毒性T细胞。BiTE分子在细胞毒性T 细胞和肿瘤细胞之间形成一座桥梁，当两个靶点在BiTE的引导下“金风玉露一相逢”时，T 细胞便能够识别肿瘤细胞。当 BiTE 分子与肿瘤细胞和T 细胞相互作用时，T 细胞开始增殖，然后启动肿瘤溶解（tumourigenic lysis）。激活的 T 细胞通过免疫突触释放穿孔素（Perforin）等颗粒酶。穿孔素是一种由细胞毒性淋巴细胞（例如CD8+ T细胞和NK细胞）产生的蛋白质，它在免疫系统中起着重要作用。穿孔素主要攻击和溶解异常或受感染的细胞，例如病毒感染的细胞或癌细胞。它通过形成细胞膜穿孔来执行其功能。一旦与目标细胞接触，perforin会聚集在细胞间隙，形成管状多孔蛋白复合物，这些孔可以破坏细胞膜，导致细胞溶解（图4）。这种细胞毒性作用有助于清除感染和肿瘤细胞，从而维持免疫系统的健康功能。BiTE分子的肿瘤结合臂可以调整，“君子不器”地针对不同类型癌症，实现“大杀四方”的设计设想。

图2. BiTE作用机理示意图

（图片来源：Dana-Farber Cancer Institute）

图3. BiTE分子结构示意图

（图片来源：安进）

图4. BiTE抗肿瘤作用机制示意图。BiTE分子在癌细胞和细胞毒性 T 细胞之间架起一座桥梁。BiTE 分子的一个臂（结合域）与 T 细胞表面抗原CD3 结合，另一臂可与肿瘤相关抗原 (TAA) 结合（图片来源：安进）

• 靶标：CD3, EpCAM
• 适应症：EpCAM 阳性癌症患者的恶性腹水
• 开发商：Fresenius Biotech

从严格意义上来讲，catumaxmob属于三特异性抗体，而非双特异性抗体。

图5. Catumaxomab结构和作用机制示意图

（图片来源：Wikipedia）

Catumaxomab由半个抗EpCAM（上皮细胞粘附分子，亦称CD326）抗体（一条重链和一条轻链）和半个抗CD3抗体（一条重链和一条轻链）组成。每个catumaxomab分子都可以结合EpCAM和CD3。此外，Catumaxomab的Fc 区可以像其他抗体一样与辅助细胞上的 Fc 受体结合，因此catumaxomab属于三功能抗体（图5）。许多类型的癌细胞表面都携带 EpCAM。Catumaxomab通过一个臂与EpCAM，通过另一臂与细胞毒性T 细胞结合，并通过重链与巨噬细胞、自然杀伤细胞或树突细胞等抗原呈递细胞结合。

Catumaxomab（商品名：Removab）用于治疗 EpCAM 阳性癌症患者的恶性腹水。Catumaxomab 由 Fresenius Biotech开发，并于2009年4月20日在欧洲获得批准。2013年，Catumaxomab因商业原因自愿从美国市场撤回，并于2017年从欧盟市场撤回。

Blinatumomab（Blincyto）

图片来源：Medpage Today

• 靶标：CD19, CD3
• 适应症：复发或难治性急性淋巴细胞白血病
• 开发商：安进
• 获批时间：2014年12月3日

Blinatumomab (商品名Blincyto) 是BiTE类型的疗法，用作费城染色体阴性复发或难治性急性淋巴细胞白血病的二线治疗。Blinatumomab 专门针对 B 细胞上存在的 CD19 抗原（CD19抗原被用作标记B细胞相关疾病（如B细胞淋巴瘤）的诊断和治疗目标）。2014年12月获得FDA加速审批计划批准。

Tebentafusp（Kimmtrak）

• 靶标：g100-HLA, CD3
• 适应症：葡萄膜黑色素瘤
• 开发商：Immunocore
• 获批时间：2022年1月26日

图6. Tebentafusp结合和作用示意图

（图片来源：Cancer Treatment Reviews）

Tebentafusp (Kimmtrak) 针对葡萄膜黑色素瘤（眼癌）。它是一种双特异性 T细胞结合剂，由抗CD3抗体和gp100 peptide-HLA抗体（gp100 肽和人类白细胞抗原（HLA）分子组成的复合物）双臂组成（图6）。gp100 是一种在许多恶性黑色素瘤细胞中高表达的抗原。

Tebentafusp于2022年1月获得FDA批准。

Mosunetuzumab（Lunsumio）

• 靶标：CD20, CD3
• 适应症：滤泡性淋巴瘤
• 开发商：Genentech
• 获批时间：2022年12月22日

图7. Mosunetuzumab结构示意图

（图片来源：lunsumio.com）

Mosunetuzumab（Lunsumio）是一种BiTE类治疗剂，针对滤泡性淋巴瘤。它双特异性结合 CD20 和 CD3（图7）。适用于治疗经过两线或多线全身治疗后患有复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的成人患者。

Teclistamab（Tecvayli）

图片来源：drugs.com

• 靶标：BCMA, CD3
• 适应症：多发性骨髓瘤
• 开发商：Janssen Pharmaceuticals
• 获批日期：2022年10月25日

Teclistamab（Tecvayli）是一款BiTE疗法，治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。针对 T 细胞表面CD3 受体和恶性多发性骨髓瘤 B 系细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。

Glofitamab（Columvi）

图片来源：Clinical Trials Arena

• 靶标：CD20, CD3
• 适应症：复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤
• 开发商：罗氏
• 获批时间：2023年6月15日

Glofitamab（商品名 Columvi）是一种BiTE疗法，用于治疗成人复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。靶向CD20和CD3。

Epcoritamab（Epkinly）

图片来源：Drugs.com

• 靶标：CD20, CD3
• 适应症：大 B 细胞淋巴瘤
• 开发商：AbbVie/Genmab
• 获批时间：2023年5月19日

Epcoritamab （商品名Epkinly）是一款BiTE疗法，靶向CD20和CD3，用于治疗成人复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，包括惰性淋巴瘤引起的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，以及经过两线或以上全身治疗后的B 细胞淋巴瘤。

Talquetamab（Talvey）

图片来源：Drugs.com

• 靶标：GPRC5D, CD3
• 适应症：骨髓瘤
• 开发商：Janssen Pharmaceuticals
• 获批时间：2023年8月9日

Talquetamab（商品名 Talvey）是一款BiTE药物。靶向GPRC5D和CD3。GPRC5D（人 G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D) 是一种肿瘤相关抗原。GPRC5D在人类中的表达主要局限于B淋巴细胞和多发性骨髓瘤细胞。由于其在多发性骨髓瘤细胞表面的高表达，GPRC5D已成为靶向治疗目标。

Talquetamab就是通过连接抗GPRC5D抗体和抗CD3抗体来构建BiTE药物，治疗已接受过既往治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

Elranatamab（Elrexfio）

图片来源：Everyone.org

• 靶标：BCMA, CD3
• 适应症：骨髓瘤
• 开发商：辉瑞
• 获批时间：2023年8月14日

Elranatamab（商品名 Elrexfio）靶向BCMA和CD3。Elranatamab 适用于治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的成人，这些患者之前至少接受过四种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体。

上市BiTE（包括三特异抗体T细胞结合剂）示意图总结见图8。

图8. 获批BiTE结构示意图

（图片来源：Nature Review Drug Discovery）

参考资料：

Goodwin, K. Clasp Emerges with $150M Series A Financing to Advance T Cell Engagers. BioSpace. 20. 03. 2024.

Bayer, M. Gilead tries new triple-target T-cell engagers in $1.5B-plus Merus collab. Fierce Biotech. 06. 03. 2024.

Waldron, J. Janux's shares jump 130% as analysts see blockbuster potential in phase 1 T-cell engager data. Fierce Biotech. 27. 02. 2024.

BiTE® Molecule. Amgen Website. https://www.amgen.com/stories/2018/08/the-shape-of-drugs-to-come/bite-molecule. Retrieved on 21. 03. 2024.

Neovii completes marketing authorisation withdrawal of Removab in the European Union. Neovii Biotech GmbH. 26 July 2017.

Klein, C. et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nature Review Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6