精神病药物开发屡遭滑铁卢，诺曼底在哪里？

Nuplazid 去年的净销售额增长了 6%，达到 5.49 亿美元。Acadia 预计 Nuplazid 今年的销售额将在 5.6到5.9 亿美元之间。

就在Nuplazid的3期试验失败前不久，大冢制药宣布了他们的资产AVP-786 的 3 期临床试验(NCT03393520) 失败。AVP-786 是氢溴酸右美沙芬（dextromethorphan hydrobromide）和硫酸奎尼丁（quinidine sulfate）的组合疗法，用于治疗与阿尔茨海默病失智相关的躁动。主要疗效终点（即与安慰剂相比，Cohen-Mansfield 躁动量表 (CMAI) 总分从基线到第 12 周的平均变化）未达到统计学上的显著差异。

大冢制药表示，与失智相关的躁动对患者的生活质量有很大影响。据报道，大约一半的阿尔茨海默病失智症患者出现这种情况。虽然尚未获得完整的研究结果，但大冢制药将进行数据分析，确定 AVP-786 在治疗与阿尔茨海默病失智相关的躁动方面的潜力。

Nuplazid和AVP-786的失败再次凸显了精神病学疗法开发过程中的命运多舛。药物开发在精神病学治疗中面临着一系列严峻挑战，这些挑战可以解释为何精神病学疗法开发容易失败：

• 复杂的神经生物学：精神疾病的神经生物学基础通常非常复杂，涉及多种神经递质系统的失调以及脑区域的异常活动。这增加了发现有效药物的难度，因为这需要设计能够影响多个生物学目标的药物。
• 药物特异性：精神药物通常需要在脑内具有特定的靶点，并且需要能够穿过血脑屏障。这意味着开发具有足够特异性和生物利用度的药物非常具有挑战性。
• 副作用和安全性：由于精神药物的复杂性，很难预测它们对患者的影响以及潜在的副作用。药物的安全性是一个重要的考量因素，因为某些药物可能会导致严重的副作用，甚至可能增加患者的自杀风险。
• 患者的异质性：每个患者对药物的反应可能会有所不同，这取决于他们的基因型、生物学特征以及其他药物和环境因素的影响。因此，需要开发能够个体化治疗的药物，以最大程度地提高治疗效果并减少副作用。
• 治疗耐受性和依从性：一些患者可能会对药物产生耐受性，导致治疗效果减弱或失效。另外，患者的依从性也是一个问题，因为长期使用精神药物需要严格地遵守医嘱和定期监测。
• 临床试验的挑战：进行精神药物的临床试验也面临着一系列挑战，包括招募足够数量和代表性的患者、有效的随访和数据收集以及严格的数据分析方法。

从许多方面来审视，精神病学可以说仍然处于盲目状态。患有精神疾病的人会被开出各种药物，直到大浪淘金地发现最终起作用的药物，这种“试差法”无疑是一个痛苦的过程，可能需要数年时间。

精神疾病已经成为一种全球流行病。尽管人们为此付出了巨大的努力，精神科药物的开发进展仍然缓慢得令人失望。虽然大型制药公司在 2000 年代中后期退出精神病学研究后又对这个领域重新产生了兴趣，但精神病学领域依然存在着巨大的空白。精神病学科疗法开发仍然摆脱不了失败的主题和干涸的管线。产生革命性突破机制的药物极为罕见，大多数患者对给定药物没有反应。这种周而复始的药物开发和试验治疗的循环源就是来源于人们对于病理的研究并不透彻，而且没有系统化地从失败中学习经验。

例如抑郁症，虽然 20 世纪 80 年代兴起的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 似乎令人们看到了对抗抑郁症的希望，但产生的抗抑郁症药物相对于安慰剂的疗效依然十分有限，并没有产生人们期待中的突破。但人们似乎并没有表现出在平台上深耕SSRI潜力的意愿，而是迅速将关注点转向了下一个潜在的“突破性疗法”认定。

上文提及，精神病患者的异质性决定了这类药物开发的艰巨性。如果临床失败是由于这个原因造成的，开发者应该如何应对？一个例子是 Sage Therapeutics 的 Zurzuvae 在2023年获得的批准。虽然它对产后抑郁症患者有明显的临床效果，但它在更广泛的重度抑郁症人群中并没有获得成功。开发者应该针对这种在不同亚群中产生不同效果的现象深入挖掘，了解患者抑郁症的生物学基础，因为明确了解产后抑郁症的病因对于药物疗效至关重要。如果不搞清楚异质性对于药效的影响，而心系天下地去针对所有抑郁症的患者，所得到的结果可能是“只识泰山，不见一叶”。不仅没有得到显著性的临床效果，反而忽略了可能真正有效的患者亚群。

精神病药物开发有两个关键的失败点：1）没有测量大脑生物学；2）没有通过适当的数据科学和前瞻性来系统化发现药物。

传统的行业观点认为大脑太复杂而道阻且长。但阻碍药物开发的并不是过于复杂的大脑结构与功能，而是临床试验中缺乏对生物标志物的测量。基于大脑的生物标记物如今已经容易获取。研究和治疗精神疾病时，人们没有充分了解患者大脑的生物学特征和机制。对大脑生物学的测量可能包括神经成像技术、生物标志物检测以及其他生物学指标的评估。缺乏这些测量可能导致人们无法准确地理解精神疾病的发病机制，也无法为患者提供更加有效的治疗方法。还需要注意的是，生物标志物应该系统地整合到所有临床试验阶段，而不只是前期。

第二个失败点是未通过正确的数据科学系统化发现。这意味着人们在研究精神疾病时未能充分利用数据科学和统计分析方法来发现新的知识。这可能包括对大规模数据集的分析，以及利用机器学习和人工智能技术来发现新的模式和关联。通过正确的数据科学方法，人们可以更有效地从数据中提取有意义的信息，发现新的精神疾病的生物学基础和治疗方法。

针对精神病患者的异质性，应该充分应用精准医学的概念和手段进行相应的疗法开发和临床设计。精准医学是一种个体化医疗方法，根据个体的遗传、生物学、环境和生活方式等因素，为患者提供最佳的治疗方案。在精神病疗法开发中，精准医学的应用具有重要的作用，可以显著改善患者的治疗效果和生活质量。

首先，精准医学允许医生根据患者的遗传和生物学特征，针对性地选择最适合的治疗方法。每个人的生物学都是独一无二的，因此对于同一种精神疾病，不同患者可能会有不同的治疗反应。通过了解患者的基因型、生物标志物和其他生物学特征，医生可以个体化地制定治疗方案，从而提高治疗的针对性和效果。

其次，精准医学可以帮助医生预测患者的疾病风险和进展。通过分析患者的遗传和生物学信息，可以识别出易感基因和其他与疾病相关的生物标志物，从而帮助医生更早地发现疾病迹象，并采取预防措施或及早干预，以减少疾病的发展和恶化。

此外，精准医学还可以促进精神病学领域的研究和药物开发。通过分析患者的生物学数据，可以发现新的治疗靶点和药物作用机制，从而推动精神病学药物的创新和发展。此外，精准医学还可以为临床试验提供更精确的患者选择标准和更准确的结果评估方法，从而提高临床试验的效率和成功率。

精准医学在精神病疗法开发中具有重要的作用，可以帮助医生个体化地制定治疗方案，预测患者的疾病风险和进展，促进研究和药物开发，从而为患者提供更有效的治疗和关怀。随着精准医学技术的不断发展和应用，相信精神病学领域的治疗效果和患者生活质量将会不断提升。

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