肿瘤学与免疫学药物：路漫漫其修远兮，吾将左右横跳

贝壳社 6个月前 (05-20)

随着以肥胖症为代表的代谢类疾病疗法迅速成为市场的新宠，开发商们在选择适应症目标的过程中得到了新的启发，开始不断出现制药公司调整战略重心，或者逐渐实现结构调整的现象。最值得关注的动态包括从肿瘤学向炎症和免疫学（I&I）的战略转移。武田制药成为了实施这一战略部署的最新大型制药商。

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武田转移肿瘤学产品至免疫学

武田的首席执行官Christophe Weber日前宣布，武田将启动一项广泛而长期的重组工作，同时削减一些产品线。武田对此重组任务投入将近9亿美元。其中最引人关注的调整来自于停止其II期血癌 CAR-NK 资产TAK-007 疗法的开发，同时将该资产转向自身免疫性疾病。武田认为，相对于 CAR-T 疗法，他们的 CAR-NK 平台具有良好的安全性和现成的制造工艺，可以显著降低成本，提供个体化治疗方案，并且瞄准关注点相对较少的同种异体方向。在进行这项资产转移之前，武田已经放弃了三个 CAR-T 项目和一些其它临床管线资产。

TAK-007是武田近几个月来淘汰的第三个II期肿瘤学项目。除此之外，武田也计划终止针对多种癌症适应症开发的小分子候选药subasumstat。今年 2 月，武田宣布了放弃先天免疫增强剂 modakafusp alfa，这款药物彼时正在针对多发性骨髓瘤进行II期研究。Modakafusp alfa也已从实体瘤的I期项目中撤出。

尽管削减了肿瘤学在研项目，并且将CAR-NK资产TAK-007从肿瘤学转移至免疫学，但武田表示，癌症药物开发仍然是它们的核心领域。

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从肿瘤到免疫，行业新动态

武田的战略重新部署为最近制药行业的动态又增添了一笔注解。随着2024年第一季度财报的相继公布，很多制药公司对自身的资产进行了整合并设定优先度。其中值得关注的一个动态就是从肿瘤学向炎症和免疫学的转移。

这个过程中进行的最为彻底的当属Cullinan Oncology Inc.，它们甚至该旗易帜为Cullinan Therapeutics Inc.。在开发领域上，Cullian终止了它们进行之中的CLN-978的研究。这是一款T细胞接合剂资产，原本针对B 细胞非霍奇金淋巴瘤进行开发，但Cullian决定将其转向自身免疫疾病，主要是系统性红斑狼疮（SLE）方向。Cullinan相信 CLN-978 有潜力成为自身免疫性疾病的首创新药。

CRISPR也是进行类似战略调整的一个代表。它们将自己的CAR-T候选药物 CTX112 和 CTX131从肿瘤学也转向了自免疫疗法的开发。CTX112 和 CTX131最初针对的分别是CD19+ 恶性肿瘤和CD70+血液恶性肿瘤，但CRISPR在战略调整之后将它们的研究方向转向了系统性红斑狼疮，以及它背后更大的自免疫领域。

拥有两款获批CAR-T疗法的百时美施贵宝也在计划开发这两款肿瘤学产品在免疫疗法中的应用价值。它们的CAR-T产品Breyanzi 和Abecma分别针对B 细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤获得监管批准。百时美施贵宝最新的计划是将这两款产品纳入自免疫疾病的开发管线之中，针对狼疮和多发性硬化症等I&I疾病进行研究，希望通过CAR-T疗法消除致病性免疫记忆，最终重置免疫系统。除此之外，BMS从Exscientia引进的小分子资产PKC theta 抑制剂EXS-4318已经进入临床开发，针对自免疫疾病进行I期研究。

阿斯利康也是将肿瘤产品应用于免疫领域的制药巨头代表。它们从收购亘喜生物的交易中获得了GC012F，这是一款靶向BCMA和CD19的CAR-T疗法，针对多发性骨髓瘤和血癌，但阿斯利康也准备将其引入系统性红斑狼疮的研究管线。

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从超重磅炸弹看产品潜力

从市场角度来看，抛开近年来异军突起的肥胖症药物不谈，肿瘤学和炎症及免疫学是两块最大的医药开发领域，这一点从修美乐和Keytruda这两款峰值销售超过200亿美元的新老药王身上就可以见微知著。

根据Evaluate统计的2014年以来获批的重磅炸弹药物统计数据，峰值销售额排名前50的超级重磅炸弹药物（峰值销售额均在38亿美元以上）中，肿瘤和免疫学产品的数量分别为14款和8款（图1）。在这方面，只有代谢类疾病（9款）和抗病毒药物（包括疫苗，10款）能与其匹敌。

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图1. 2014年以来上市药物峰值销售额前50名适应症分类

数据来源：Evaluate

从平均峰值销售额的维度来衡量，免疫类产品甚至超过了肿瘤学药物。前者的平均峰值销售额为94.9亿美元，后者为86.6亿美元（图2）。在这个指标上排名第一的不出意外是抗病毒类药物（包括疫苗），其平均销售额受到了Covid-19疫苗无可比拟的表现的巨大提振，达到135.53亿美元。排名第二的领域是代谢类疾病，受到semaglutide和tirzepatide灌装的一系列减肥和糖尿病药物的推动，达到了111.7亿美元的平均峰值销售额。需要指出的是，排名榜只针对2014年以来上市的药物，而像修美乐这样为免疫领域打下大大江山的药物并没被统计在内，否则的话，免疫阵营的数据还将得到极大的提升。

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图2. 2014年以来上市药物峰值销售额前50名平均峰值销售额

数据来源：Scrip

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肿瘤学与免疫学的关联

开发公司从肿瘤学转向免疫学的现象说明了这两个领域在疗法作用机制上具有相关联性。

免疫监视：免疫系统能够识别并清除异常细胞，包括癌细胞。肿瘤细胞通过突变产生新的抗原，可以被免疫系统识别。

免疫逃逸：癌细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视，例如表达免疫抑制分子（如PD-L1），减少抗原呈递，或通过分泌免疫抑制性细胞因子抑制免疫细胞的功能。

出于这种关联性，肿瘤学产品具有转移至炎症和免疫学领域的潜力。

检查点抑制剂

检查点抑制剂原本用于解除癌细胞对免疫系统的抑制，以增强抗肿瘤免疫反应。现也开始探索其在其他免疫疾病中的应用。应用于自身免疫疾病，尽管这是一个复杂的领域，研究者们正在探索PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在某些自身免疫疾病中的作用，尝试通过精细调控免疫反应来治疗这些疾病。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法最初用于血液癌症的治疗，通过基因改造T细胞来识别和攻击癌细胞。这个技术也被探索用于其他免疫相关疾病。研究人员正尝试使用CAR-T技术来治疗自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）。通过改造T细胞以特异性靶向并消除致病性B细胞，达到治疗效果。

单抗疗法

单克隆抗体在癌症治疗中用于靶向特定抗原，现在这种技术也被应用于各种免疫疾病的治疗。例如炎症性疾病，单克隆抗体如阿达木单抗（Adalimumab，靶向TNF-α）广泛用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和银屑病等炎症性疾病。

细胞因子疗法

细胞因子疗法通过使用免疫系统的信号分子来增强免疫反应，已经被应用于多种非癌症适应症。

  • 治疗自身免疫疾病：白细胞介素-2（IL-2）在低剂量下用于治疗自身免疫疾病如1型糖尿病，通过调节调节性T细胞（Tregs）来恢复免疫平衡。
  • 治疗慢性炎症：干扰素用于治疗多发性硬化症，通过调节免疫反应来减少疾病活动。
基因疗法

基因治疗最初用于治疗遗传性疾病和癌症，现在也在免疫适应症中展现出潜力。

  • 治疗遗传性免疫缺陷病：通过基因编辑技术修复或替换有缺陷的基因，例如用于治疗重症联合免疫缺陷（SCID）。
  • 治疗自身免疫疾病：CRISPR等基因编辑技术被探索用于治疗自身免疫疾病，通过精确编辑基因以调节免疫系统功能。
双特异性抗体

双特异性抗体最初用于癌症治疗，通过同时靶向癌细胞和免疫细胞来增强抗肿瘤效应。自身免疫疾病领域，研究者正在探索双特异性抗体在自身免疫疾病中的应用，如靶向致病性免疫细胞和相关抗原以调节免疫反应。

总而言之，原本用于癌症治疗的多种疗法，如检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、单克隆抗体、细胞因子疗法和基因治疗，已经开始被应用于各种免疫适应症。这些疗法通过重新调控和增强免疫系统的功能，显示出在治疗自身免疫疾病、慢性感染和其他免疫相关疾病中的巨大潜力。未来，随着技术的发展和对免疫机制理解的深化，这些跨领域应用有望带来更多治疗选择和改善患者预后。

参考：

Lewin, K. et al. Updated: Takeda to revamp in multiyear quest, pivots CAR-NK therapy from cancer to autoimmune. Endpoint News. 09. 05. 2024.

Singh, V. Cullinan Shifts Focus From Oncology To Autoimmune Disorders, Raises $280M Via Equity. Yahoo Finance. 16. 04. 2024.

Feuerstein, A. Taking stock of the frenzied push into autoimmune disease. STAT. 18. 04. 2024.