遗祸未消，新冠后遗症研究任重道远

贝壳社 5个月前 (06-13)

尽管Covid-19的大流行已经趋于尘埃落定，但它对人类的危害和威胁远未结束。长新冠（Long Covid）已经日益成为医疗领域开发的新挑战。曾经在Covid-19疫情中起到过力挽狂澜作用的辉瑞抗SARS-CoV-2病毒药物Paxlovid在最新一轮的长期Covid临床试验中折戟沉沙。

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Paxlovid长期新冠临床失败

2021年 12 月， FDA 批准紧急使用 Paxlovid，用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高风险人群。paxovid在 2023 年5月获得FDA 的正式批准，用于治疗成人患者的轻至中度 COVID-19 感染者。然而斯坦福大学最新临床研究STOP-PASC发现，辉瑞的抗新冠药物Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir，图1） 的 15 天疗程并没有为长新冠患者带来显著缓解。试验发现，在治疗后 10 周和 15 周，102 名每天两次服用Paxlovid的患者和 53 名随机接受安慰剂的患者之间，六种核心症状的严重程度没有统计学上的显著差异。

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图1. Paxlovid活性物质化学成分

STOP-PASC研究由辉瑞公司资助，辉瑞公司还参与了试验的设计和执行。这是首次针对Long  Covid的随机临床试验，目标是测试更长时间的新冠药物治疗是否可以通过根除SARS-CoV-2病毒残留物来缓解长期症状，包括疲劳、脑雾、呼吸急促和身体疼痛，这些残留物被认为是长新冠（也称为新冠急性后遗症或 PASC）的部分潜在病因。

自疫情开始以来，全球有超过 6.51 亿例 COVID-19 病例。至少有 6500 万（10%） 的严重 SARS-CoV-2 感染者现在患有长新冠，其中一些人已经患病四年多，因此迫切需要有效的治疗方法。目前尚无针对长期 Covid 的授权或批准治疗方法，这种“常常使人衰弱”的综合症可能会对全身多个器官系统造成严重破坏，引发 200 多种症状，包括胸痛、疲劳、认知障碍或记忆丧失以及恶心。

虽然STOP-PASC研究未能达到主要终点，但这项试验的结果并不否定病毒持续存在可能导致 长新冠 的假设。研究人员表示，应该在更大规模的试验设计中研究更长的治疗时间、剂量变化，以及具有不同长期新冠症状的患者。由于长新冠可能是由多种疾病途径驱动的，因此包括抗病毒药物和免疫调节剂在内的联合疗法也值得探索。辉瑞表示，STOP-PASC 研究结果不会影响他们计划进行的其他合作研究，比如评估 Paxlovid 对长新冠的潜在治疗作用。

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长期新冠表现症状

长期新冠，也称为新冠后遗症（Post-Covid Conditions, PCC）。一些感染了导致 Covid-19 的病毒的人可能会受到感染的长期影响，称为长期 Covid 或 Covid 后遗症。长期 Covid 被广泛定义为在急性 Covid-19 感染后持续或发展的体征、症状和病症。长新冠也常被称作PASC（post-acute sequelae of SARS CoV-2 infection，SARS CoV-2 感染的急性后遗症）。

长新冠患者可能会出现多种症状，可能在感染后持续数周、数月甚至数年。有时症状甚至会消失，然后再次复发，有时还会导致残疾。

长新冠可能不会以同样的方式影响每个人。长期感染 Covid 的人最常报告的症状如下：

🔹一般症状

  • 疲倦或疲劳影响日常生活
  • 在身体或精神努力后症状会恶化（也称为“劳累后不适”）
  • 发烧

🔹呼吸和心脏症状

  • 呼吸困难或气短
  • 咳嗽
  • 胸痛
  • 心跳加速或心悸

🔹神经系统症状

  • 思考或集中注意力困难（有时称为“脑雾”）
  • 头痛
  • 睡眠问题
  • 站立时头晕（头昏眼花）
  • 针刺感
  • 嗅觉或味觉改变
  • 抑郁或焦虑

🔹消化症状

  • 腹泻
  • 胃痛

🔹其他症状

  • 关节或肌肉疼痛
  • 皮疹
  • 月经周期变化
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长新冠潜在病理

尽管人们对于长新冠的病理知之甚少，但也在研究过程中逐渐抽丝剥茧地接近真相。长新冠并不是一种单一疾病，而是影响多个器官的综合征，这也是患者出现所有这些不同症状的原因之一。还有众多未知因素，因此需要更长的时间来梳理这些机制。根据美国国立卫生研究院数据，ClinicalTrials.gov 上列出的大约 400 项研究正在研究长新冠。

关于长新冠的病理存在以下几种假说：

☑病毒持久性

研究表明，对于某些人来说SARS-CoV-2 病毒RNA 可能在初次感染后很长时间内仍留在体内，导致病毒无法完全清除，并可能导致慢性症状持续存在。

☑免疫失调

研究发现，在长新冠患者中存在免疫失调现象，即身体无法控制免疫反应。患者T细胞发生改变，包括T细胞耗竭和CD4+中央记忆细胞减少。

☑潜伏病毒再激活

2021 年《微生物学前沿》的一篇论文指出，人类在一生中会积累持久性病毒。虽然某些病毒处于休眠状态，但当免疫系统减弱、受到挑战或失调时，它们可能会重新激活。研究表明，长新冠对免疫系统的挑战可能导致一些病毒（如疱疹病毒）重新激活。

☑自身免疫

当人体免疫系统产生针对人体自身组织和器官的抗体时，会导致附带损害或炎症。SARS-CoV-2 可能会通过激活感染者的免疫系统导致长期自身抗体产生，并以此方式导致长新冠症状。

☑微凝块

微凝块是微小的血凝块，可以阻塞血管并改变氧气和血液的流动。在急性 COVID-19 或长新冠 患者中出现的微凝块可能会导致循环系统阻塞。

☑神经信号功能障碍

当大脑神经纤维周围的保护层（髓磷脂）受损时，可能会发生神经系统并发症。此类损伤会导致脑细胞功能障碍，影响大脑接收信息和向身体其他部位发送信息的方式。即使是轻度 Covid 感染也有可能导致持久认知障碍。长新冠对记忆力、注意力和信息处理的影响可能更为深远。

☑微生物组破坏

人体微生物组由全身的细菌、病毒、真菌和古菌（在分子组织上与细菌相似但不同的微生物）组成。由于长新冠对免疫系统的负面影响，微生物组可能会受到干扰。这种干扰可能导致炎症，并引起粘膜屏障的破坏，从而使细菌进入体内。

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长新冠疗法探索

很多临床研究，包括在STOP-PASC研究中未能实现主要终点的Paxlovid，以残存在患者体内的SARS-Cov-2病毒为目标。主要的研究项目见表1。

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表1. 针对长新冠残余病毒的主要研究

Paxlovid 针对长新冠有至少四项临床研究。除了前文提及的斯坦福大学主导的155人参加的STOP-PASC研究之外，还有包括900人、由美国国立卫生研究院资助的 RECOVER研究，使其成为这方面最大规模的研究，其结果也最受人关注。

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图2. Truvada和Selzentry活性物质化学结构

Paxlovid 的靶点是快速复制的病毒，但残余的SARS-CoV-2病毒是否是导致长新冠的罪魁祸首，STOP-PASC既没有给出肯定的，也没有给出否定的答案。鉴于这种不确定性，研究者还需要谋求更多的潜在武器。西奈山伊坎医学院正在研究两种广谱抗病毒药Truvada（Emtricitabine/tenofovir） 和 Selzentry（Maraviroc），这两种药物均获批用于治疗 HIV（图2）。目前正针对新冠后遗症（长新冠）进行临床试验。

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图3. Larzazotide化学结构

麻省总医院则另辟蹊径，希望防止肠道中的病毒渗入血液并传播到其他组织。研究发现，在患有急性 Covid-19 炎症的儿童中，多肽药物larazotide（拉唑肽，图3）可以收紧肠道内壁的细胞连接，阻止SARS-CoV-2刺突蛋白进入血液，这似乎可以缓解患儿的症状（拉唑肽也被用于治疗乳糜泻）。麻省总医院正在招募 48 名患有Long  Covid，且血液中可检测到SARS-CoV-2刺突蛋白的患者参加儿科长新冠试验。

另一项研究涉及到消除残留病毒的单抗AER002。2023 年 10 月，《美国急诊医学杂志》发表了一篇报告，介绍了三名长新冠患者在最初感染数月后接受了 Covid-19 单抗治疗，其目的要么是为了治疗第二次感染病毒，要么是为了预防接触病毒后的相关疾病。令人关注的是，这三名长新冠患者的症状消退，三年后仍然保持着良好的健康状况。

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放眼未来

长新冠疗法的开发面临诸多挑战和复杂性。尽管研究人员和医疗机构不断努力，试图揭示这种疾病的机制并寻找有效的治疗方法，但进展依然缓慢。Long  Covid症状多样，影响范围广泛，从疲劳、呼吸困难到神经系统和心血管问题，给诊断和治疗带来了巨大难度。现有的研究大多处于初步阶段，缺乏大规模、长期的临床试验数据。此外，不同患者对治疗的反应也存在显著差异，增加了制定统一治疗方案的复杂性。因此，开发有效的长新冠疗法仍需更多跨学科的协作、深入的研究和临床验证。这一过程虽任重道远，但随着科学技术的进步和全球共同努力，未来依然充满希望。

 

参考：

Long COVID or Post-COVID Conditions. CDC. 14. 03. 2024

The Challenges of Defining, Understanding, and Addressing Long COVID. Pfizer. Retrieved on 08. 06. 2024.

Fairbank, R. Long COVID still has no cure — so these patients are turning to research. Nature. 02. 04. 2024.

Couzin-Frankel, J. Lessons in Persistence. Science. 11. 04. 2024.