CAR-T距离攻克自免疾病还有多远

贝壳社 6个月前 (06-25)

CAR-T疗法最初是作为肿瘤学的细胞疗法出现并获得监管机构认可的，但如今越来越多的开发商在尝试将CAR-T引入自免领域，希望利用CAR-T免疫学的机制实现“达则兼济天下”的目标。

研究人员发现，少数患有严重难治性系统性红斑狼疮 (srSLE) 的患者在接受与血癌治疗类似的 CD19 靶向 CAR-T 疗法治疗后病情消失，这一发现提醒了人们肿瘤学和免疫学这两大学科背后的强烈关联。作为连接这两大领域的桥梁，CAR-T被赋予了“墙内开花墙外香”的期待。在一项针对srSLE患者的CAR-T研究中，所有8名SLE患者在 14-24 个月的随访期后病情完全缓解，并且不再需要服用任何免疫抑制药物。CAR-T似乎在这些患者体内触发了免疫重置。也就是说，导致自免疫症状的B细胞在治疗后被消灭，并由健康B细胞取代，使得患者的免疫系统恢复了正常的“出厂设置”。

为什么CAR-T可以针对自免？

控制自身免疫性疾病，甚至实现更高阶的免疫重置可能需要深度 B 细胞耗竭，但目前常规的自免疫药物很难实现这一目标。例如记忆 B 细胞就不会被自免疫药物利妥昔单抗耗竭。与循环 B 细胞的耗竭相比，组织驻留 B 细胞的耗竭更具挑战性，组织中的记忆 B 细胞可能对耗竭具有更大的抵抗力。

长期以来，免疫重置法治疗自身免疫性疾病已经成为了这个领域的崇高目标。深度重置免疫系统可以使患者永久停止使用免疫抑制药物，从而消除疾病。历史上这个目标是通过诸如高剂量化疗后的自体造血干细胞移植 (auto-HSCT) 来尝试的，但显著的毒副作用限制了自体造血干细胞移植在系统性红斑狼疮中的应用。CAR-T疗法的出现为实现这一目标提供了新的途径。

CAR-T细胞可以识别B细胞特异性表面受体，从而对自免疾病产生治疗作用。然而，除了自身抗体的形成之外（异常的 B 细胞会产生自身抗体，攻击身体自身的组织），B 细胞在个体自身免疫性疾病中的病理生理作用并不完全清楚。在这种情况下，即使完全耗尽 B 细胞也可能无法提供一种有效的治疗方法，因为剩余的自身反应性 T 细胞仍会维持疾病。B 细胞在受到抗原刺激后，可以分化为浆母细胞（短寿命的抗体生成细胞）和长寿浆细胞（长期存在并持续生成抗体的细胞）。由于浆细胞与 B 细胞和浆母细胞具有不同的抗原，它们可能会逃避 B 细胞定向 CAR-T 细胞的进攻。最后，自身免疫性疾病在某种程度上导致永久性器官损伤，即使在成功进行 CAR-T 细胞治疗后，永久性器官损伤也可能限制CAR-T对于病情的逆转。

例如系统性红斑狼疮的肾脏损伤、系统性硬化症的肺纤维化、肌炎的肌肉萎缩、干燥综合征的分泌腺纤维化、多发性硬化症的神经元损伤以及糖尿病的胰岛 β 细胞消失。因此，CAR-T针对自免疫疾病的干预应该及早进行。

CAR-T治疗自免的进展

虽然还有很多机制研究有待深挖，但CAR-T 细胞疗法在治疗自身免疫性疾病方面拥有着光明的前景并取得了实质性的进展。

临床前研究表明靶向CD19的CAR-T 细胞可消除系统性红斑狼疮小鼠模型中的疾病特异性 B 细胞自身免疫和器官（即肾脏）炎症。这证明了深度细胞耗竭（自身反应性）B 细胞可能会对系统性红斑狼疮产生治疗作用，也可能对其它自身免疫性疾病产生缓解。

在临床阶段，靶向CD19的CAR-T疗法在2021年首次用于治疗一名患有严重难治性系统性红斑狼疮 (srSLE) 的20岁女性。这项研究的最大成果之一在于证明了患者自体移植CAR-T疗法的可行性。它产生了足够数量的CAR-T细胞用于治疗，而且患者对 CAR-T 细胞输注耐受性良好，没有导致任何严重毒性作用。这是首个基于 CAR-T 细胞的自身免疫性疾病治疗方法。就自身免疫性疾病的表现而言，3 个月后达到完全临床缓解，包括蛋白尿停止，并且观察到针对相关抗体的血清转化。此外，该患者可以成功停用所有免疫抑制剂，包括糖皮质激素，长达 18 个月，且没有疾病复发的迹象。

德国生物技术公司 Miltenyi Biomedicine 开发了第二代 CAR-T MB-CART 19.1并针对系统性红斑狼疮展开了临床试验。六个月左右的随访结果显示，所有 SLE 患者均得到缓解并停止免疫抑制。在安全性方面，未观察到高级别细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 或骨髓抑制。有两例晚期中性粒细胞减少症经 G-CSF 治疗后得到缓解，一例在 CAR-T 细胞治疗前 SLE 发作需要使用糖皮质激素，两例肺炎经治疗后得到缓解。

Cabaletta针对系统性红斑狼疮、肌炎、系统性硬化症和全身性重症肌无力的CD19 CAR-T疗法CABA-201的一系列临床试验目前正处于临床I/II期。每项试验中首批接受CABA-201疗法的患者完成了 28 天的剂量限制性毒性观察窗口后均未出现任何级别的细胞因子释放综合征 (CRS) 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的迹象。

Kyverna 的CD19 CAR-T细胞KYV-101是最早进入临床的自免CAR-T产品之一，近日发布了更新的临床数据，根据报道，在接受KYV-101治疗后的30名自免疾病患者（包括重症肌无力、狼疮性肾炎和多发性硬化症）中：有21名患者能够完全停用免疫疾病药物，9名患者未能停药；28名患者病情活动减轻，有1名接受较低剂量的狼疮患者复发。在安全性方面，没有患者经历3级或更高级别的CRS，有3例患者发生低级别的神经毒性。

大量生物制药和科技公司驶入自免CAR-T赛道，尤其是系统性红斑狼疮，导致了该领域的激烈竞争，最显著的一个表现在于临床受试者招募的挑战。Cabaletta 首席执行官 Steven Nichtberger 在最近的Jefferies 投资者会议上表示，目前美国已提交了 35 项SLE细胞疗法临床试验 IND，导致患者稀缺。

CAR-T用于自免的挑战

安全性仍然是CAR-T疗法开发的最严峻挑战，尤其是FDA近期对上市CAR-T添加继发性T细胞恶性肿瘤的黑框警告之后。

虽然自身免疫性疾病患者的死亡率有所增加，但远低于复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。因此对于自免患者来说，风险收益比需要更准确的衡量。毕竟自免疾病CAR-T 细胞疗法的安全性考量与癌症不同。危及生命甚至致命的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（即免疫效应细胞相关神经毒性综合征）对于自身免疫性疾病患者是不可接受的。因此，降低高级别副作用发生率对于 CAR-T在自免领域未来的命运至关重要。

成本效应也是另外一个挑战。鉴于 CAR-T 细胞制造成本高昂，这种疗法最初可能仅适用于患有特别严重自身免疫性疾病的患者。

CAR-T用于自免的前景

如果迄今为止针对自免疾病的CAR-T疗法的安全性数据能够在未来进一步证实的话，CAR-T疗法用于自免开发的前景将一片光明。

目前，CAR-T 疗法用于自免的临床耐受性和疗效数据仅限于靶向 CD19和含有 4-1BB（CD137） 共刺激域的细胞。CD20 和 CD22 也是系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病中 CAR-T 具有开发潜力的抗原。一些患有自身免疫性疾病的患者也可能对靶向浆细胞的 CAR-T细胞产生反应。针对 CD38 和 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 已被开发用于治疗多发性骨髓瘤，CD38和BCMA都是浆母细胞和浆细胞上表达的抗原，可能具有自免开发潜力。

某些系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病可能表现出对浆细胞的更高依赖性，对于这些患者，使用靶向BCMA或靶向CD38的 CAR-T 可能会有益，但安全性数据尚不完善。

展望

CAR-T在自身免疫性疾病治疗领域的应用代表了免疫疗法的创新进展。通过精确改造患者自身的免疫细胞，使其能够识别并破坏异常活跃的自身免疫细胞，CAR-T不仅提供了一种前所未有的治疗策略，还为疾病治疗带来了新的希望。

尽管取得了初步成功，但面临的挑战包括治疗效果的持久性、治疗的个体化需求以及安全性的管理。未来的研究和临床实践将继续聚焦于优化CAR-T细胞治疗的技术和流程，以实现更为广泛和可持续的临床应用，为患者提供更有效的治疗选择和更好的生活质量。

参考：

Mougiakakos, D. et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 385 (2021), pp. 567-569.

Jin, X. et al. Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol, 18 (2021), pp. 1896-1903.

McConaghie, A. Biotechs Vie To Take The Lead In Autoimmune CAR-Ts. Scrip. 12. 06. 2024.

Schett, G. et al. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. The Lancet. 2023. 402, 2034-2044.

CAR-T的自免临床进展