免疫疗法是癌症“终结者”，还是过分狂热？| Biotalk深度
5月15日，英国癌症研究所宣布，未来10年世界上首批可阻止癌细胞抵抗治疗的药物将问世，届时癌症可成为长期可控制的疾病。而此前大约一个星期，新闻热搜榜上一则“日本明星抗癌药出现严重副作用”的消息同样引起了广泛关注。其实，“将癌症转化为慢性病”这一说法已并不新鲜，尤其是免疫治疗的出现，似乎使得癌症患者像糖尿病、高血压患者那样长期存活的终极目标，更加清晰起来。
免疫治疗也被称为“癌症治疗的第三次革命”，具备广谱性、疗效持久、“生存拖尾效应”等显著优势。拿免疫类药物“O药”来说，其就将晚期非小细胞肺癌的五年生存期从不到5%提高到了16%，疗效惊人。只是另一面，上述热搜中出现副作用的明星抗癌药，也正是这一药物。
过去的一年，PD-1明星抗癌药物“O药”和“K”在国内获批上市，随后首个国产PD-1单抗特瑞普利、第二款国产PD-1单抗信迪利相继上市，免疫治疗可谓狂热。
但免疫治疗是否就一定是“肿瘤终极解决方案”?PD-1抗体药还面临着哪些现实问题，如何才能进一步优化其临床效益，国产PD-1的上市又将带来哪些重要意义？未来在癌症的治疗中，患者与疾病共存的可能性究竟又有多大？
对此，贝壳社分别邀请了企业、投资机构、分析师领域专家，从不同的维度出发，分享各自观点。
随着精准医疗时代的来临，尤其是肿瘤免疫治疗的发展，癌症变成慢性病成为可能。在实际案例中，第一例CAR-T治疗患者Emily已经六年没有复发，最早接受PD-1药物的患者长期随访时间也已超过了五年。未来，随着免疫联合治疗的发展，将会有越来越多的癌症患者能够实现长期带瘤生存。从国内发展来看，国产PD-1药物的上市，是中国本土企业新药研发能力崛起的标志性事件。然而PD-1终究还刚刚在国内上市，其本身又是完全不同作用机制的药物，在临床上会遇到很多复杂的治疗问题，例如复杂的毒副反应、假性进展和超进展等现象，医生缺乏处理经验，药企也需要投入更多研发资源，帮助解决这些问题。另外，由于PD-1是一类广谱的抗癌药，各大药企对适应症的拓展也将愈演愈烈，同时市场本身也会对上市药物的优劣进行选择，如何提升药物的市场竞争力也将成为企业关心的核心问题。
而要优化PD-1的临床效果，就涉及到两个问题，一是有效病人筛选，二是无效病人如何获益。目前，FDA已经批准了PD-L1表达、MSI-H用于指导PD-1用药，TMB也是非常有潜力的一个指标。像MSI-H的肿瘤通常TMB值会更高，治疗效果更好，而TMB和PD-L1表达则是两个独立的biomarker，HLA分型能反映免疫识别和递呈的状态，是相对独立的一个指标，但是TMB加上HLA又反映了肿瘤新生抗原（neoantigen）的状态，能够进一步地指导免疫用药。
但是各种biomarker怎么组合，需要综合考虑高证据等级和前沿科学性，裕策生物一直致力于从多维度更加精准地评估免疫疗效，将biomarker归纳为“有突变”、“可识别”、“能浸润”三个方面，取得了非常好的临床实践结果。
此外，通过联合治疗将“冷“肿瘤变成“热“肿瘤，将是一个比较好的方向。目前在研的跟免疫治疗相关的临床研究超过了2000个，PD-1联合CTLA-4抗体、联合化疗等已被批准用于黑色素瘤、肺癌等癌种的一线治疗。
免疫治疗作为美国抗癌登月计划的核心，也被誉为最有可能治愈癌症的治疗方式。去年，免疫治疗先驱JamesP.Allison和Tasuku Honjo教授被授予诺贝尔奖，这是对免疫治疗的最大认可。但另一方面，我们也应该认识到，免疫治疗只是治疗癌症的方法手段之一，最终要克服癌症，还需要综合各种组学研究、治疗方法，为患者提供个性化的精准治疗。
“将癌症转化为慢性病”确实是现在经常提的一件事，它包含两个维度，一是对于晚期患者治疗方法的开发，另一个是更早地去发现肿瘤病人，早筛早诊。其实，包括肺癌、胃癌等很多癌症在内，早期发现之后手术的治愈效果会非常好，因此，将早筛的普及、健康人群的体检习惯等基础做好往往更加重要，晚期患者治疗的研发反而是比较困难的。从免疫疗法来看，现阶段存在的一个很大问题是，我们在应用上赶超了研究，所以一些副作用的出现也并不意外。但发现副作用后，在临床上该怎么去干预、控制，这是需要考虑的。总体来看，PD-1等免疫疗法的副作用比例低于放化疗，而国产PD-1的上市，除了药价显著下降、病人可及性、肿瘤追踪等益处，长期来看，它还有利于解决行业产能问题，让患者能够更低价、更容易地获取药物。其次，PD-1药物在上市过程中产生的大量临床研究数据，对整个中国临床研究水平的提升有很大帮助。
优化PD-1的临床效果是整个行业一直努力的方向，目前主要有两个途径，其一是寻找新的生物学机制，其二是在PD-1的基础上去提高疗效，通过联用或序列治疗方法的选择，达到增加疗效的作用。我认为，在联用上考虑协同作用是重要的。一些肿瘤局部疗法或者靶向治疗和PD-1的联用可能会有效果，比如一些基于肿瘤微环境中固有免疫机制的疗法，可以破坏肿瘤细胞，释放更多的新抗原，刺激整个免疫反应，这时候再使用PD-1，让T细胞不会被肿瘤细胞抑制。
此外，判断PD-1/PD-L1疗法的有效性，还要看生物标志物。现阶段，肿瘤微环境怎么分型，有哪些方法，哪些Biomarker最好用等等问题还在持续研究中。一般首先要区分肿瘤微环境中有没有T细胞，理想状态下是有T细胞，然后T细胞又是通过PD-1通路来被抑制的，这种情况理论上用PD-1/PD-L1疗法就会有较好的效果。
整体来看，目前所有的Biomarkers单一来看其实都不完美，探索不同Biomarker之间的关系（如TMB和TILs/GEP的组合），通过组合达到更好的疗效，也还需要充分研究。目前，也有很多人尝试用液体活检方式来检测，或通过研究微生物组和肿瘤免疫的关系发现，一些微生物组的检测也可以成为Biomarker，不过这些还非常早期。
不过回过头来看，在经历这么多年后，我们终于在攻克肿瘤上找到了一个全新的方向，所以对于免疫治疗的狂热确实也是正常现象，但还是希望狂热能产生更多的成果。免疫治疗不一定能解决所有问题，但免疫治疗一定是终极解决方案里面的重要一环。
十年前，除了治疗CML的伊马替尼和治疗HER+乳腺癌的曲妥珠单抗等少数药物外，许多早期大小分子靶向药对患者的长期生存并无显著提升。随着肿瘤免疫治疗等革命性疗法的推进，越来越多的肿瘤正在转化为慢性病，如血液肿瘤、非三阴乳腺癌、前列腺癌、NSCLC等肿瘤预后改善相对明显，慢性病化正逐步成为现实。
免疫治疗是继手术、放化疗、小分子靶向药物治疗之后又一肿瘤治疗领域的重大成果，而国产PD-1的上市，除了推动价格的降低，还有望实现不同适应症上的差异化优势。例如，君实生物的特瑞普利单抗对黏膜型黑色素瘤就有着比进口产品更好的临床应答，而ASCO2019最新数据显示，信达生物的信迪单抗在联合XELOX化疗方案后胃癌整体应答率同样较优。
但从整体来看，PD-1/L1单药在大部分实体瘤患者中应答率并不高。基于此，目前药企在临床方案设计上一般采用三种方法提升应答率，一是与化疗、小分子靶向药物、其他免疫治疗药物以及溶瘤病毒等疗法联用，在副作用可控的前提下提升患者整体应答率；二是在肿瘤治疗的中早期（辅助和新辅助）介入，以改善早期患者预后；三是找到合适的生物标志物，更好的筛选出高获益人群。
在生物标志物层面，目前临床关注较多的主要有TMB、PD-L1表达水平（TPS/CPS）、MMR/MSI检测等，一般根据适应证的不同、肿瘤微环境的不同、临床证据的不同会有不同选择。需要注意的是，肿瘤免疫治疗的生物标志物与很多针对有明确驱动基因突变肿瘤的靶向小分子药物或单抗的区别在于，生物标志物只是与患者预后存在相关性但并不是完全对应。
总的来说，免疫治疗是一个划时代意义的突破，临床已证明并将进一步证明其在大多数肿瘤原有治疗手段的基础上，将给患者带来更长的生存获益。
但我们也不能将免疫治疗视为肿瘤的“终极解决方案”。免疫治疗一方面要与原有的治疗技术相结合，基于临床试验证据、真实临床数据、以及原有治疗手段，在对应的治疗阶段在适合人群中使用；另一方面，基因编辑、新靶点的大分子/小分子靶向药物、对早期原发灶的质子治疗等新兴治疗手段也正在逐步尝试提升肿瘤患者预后。
注：以上嘉宾顺序不分先后
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