弗吉尼亚大学李辉博士团队发现致死性脑癌的治病基因，有望发现治疗胶质母细胞瘤新靶点

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、最致命的恶性原发性脑肿瘤，几乎没有有效的治疗选择。据相关数据统计，约50%的患者在一年内死亡，90%在三年内死亡。GBM由支持神经细胞的星形神经胶质细胞（又称“星形胶质细胞”）发展而来。

GBM主要在大脑半球发育，但可在脑，脑干或者脊髓的其他部位发育。

美国弗吉尼亚大学医学院和癌症中心的李辉博士团队通过研究发现，胶质母细胞瘤细胞表现出比其他类型的星形细胞瘤脑癌细胞更多的遗传异常。并且他们称已经发现了这种致癌基因。

目前他们已经将此次研究成果“ A cytoskeleton regulator AVIL drives tumorigenesis in glioblastoma”发表在Nature Communications 上。

李辉博士解释道：“胶质母细胞瘤是最致命的癌症之一。然而不幸的是，我们目前还没有针对其有效的治疗方法。目前临床上一般选择放疗结合替莫唑胺作为组合疗法，但也只能延长患者2.5个月的生存期，尽管结果如此，该疗法也被认为是一个巨大的成功。因此，我们迫切需要针对其进行更深入的研究和发现新的治疗靶点。”

其中AVIL是一种感觉神经元特异性肌动蛋白结合蛋白，在早期发育的所有类型的体感神经元中高水平表达。它通常有助于细胞保持其大小和形状。目前已经证明AVIL的肌动蛋白相互作用能力对GBM细胞的迁移及其下游信号通路至关重要。Advillin与villin的同源性为75%，与gelsolin和adseverin的同源性为65%。但是研究人员发现，多种因素会导致癌细胞的形成和扩散，从而导致基因过度表达。

研究表明AVIL在胶质母细胞瘤细胞和临床样本中都有表达，在胶质母细胞瘤干细胞中有更高的表达水平，但在正常细胞和组织中几乎不表达。李辉博士表示：“研究发现通过沉默该基因，可以清除胶质母细胞瘤细胞，抑制小鼠体内异种移植的肿瘤细胞，但对正常对照细胞没有影响。在临床上，AVIL高表达也会导致患者预后不良。这些发现和经典的转化实验证明AVIL是一个真正的致癌基因。通过阻断该基因的活性，可以完全破坏实验室小鼠的胶质母细胞瘤，但不会对健康细胞产生影响。这表明，靶向该基因可能是一种有效的治疗方法。”

AVIL过表达对GBM细胞系肿瘤发生的影响

李辉博士团队通过进一步的研究发现，AVIL的致瘤效应部分是由调节LIN28B的FOXM1介导的，其中LIN28B的表达也与临床预后相关。FOXM1即叉头盆蛋白质M1，是Forkhead家族的一个致瘤转录因子，已被证实在多种肿瘤医保增殖和周期进展中发挥至关重要的作用。

而AVIL通过调节F-肌动蛋白动力学来调节FOXM1的稳定性，其影响如下:(1) FOXM1水平随着AVIL沉默而降低，随着AVIL过表达而增加；(2)当AVIL沉默时，FOXM1半衰期缩短；(3)随着AVIL过量表达，FOXM1半衰期延长；(4)蛋白酶体抑制剂MG132可提高FOXM1水平；(5)即使AVIL沉默，在MG132的存在下，FOXM1仍与siCT相同；(6)肌动蛋白聚合抑制剂Cytochalasin D和解聚抑制剂Jasplakinolide也导致FOXM1水平显著降低。

AVIL调节FOXM1的稳定性

此外，研究还发现了AVIL在FOXM1的上游起作用，进而调节LIN28B的转录，LIN28B属于在胚胎发育和肿瘤发生中起关键作用的核糖核酸结合蛋白类。几项研究表明，LIN28B可以促进癌细胞的增殖和侵袭，而在与F-肌动蛋白结合方面有缺陷的AVIL突变体因AVIL沉默而导致LIN28B的还原减少。

研究小组最初研究的是一种罕见的儿童癌症，即横纹肌肉瘤。但是在研究中，他们发现了AVIL基因中的一个异常，这促使他们通过检查成年人的癌症，进而了解该基因是否在癌症中起作用。结果却发现它对胶质母细胞瘤的特异疗法。

李辉博士团队希望他们的方法能被用于发现其他新的致癌基因，并有望为各种癌症带来新的治疗方法。