全球超20款CD47单抗迈入临床，中国占一半！
进入2020年以来，CD47开始频频出现在医药圈的新闻头条：
3月3日：重磅！吉利德49亿美元收购专CD47先驱Forty Seven；
7月1日：赛生药企1.2亿美元引进EpicentRx靶向CD47-SIRPα的小分子免疫疗法RRx-001；
9月4日：刷新中国创新药企产品权益转让纪录！天境生物与艾伯维就CD47单抗TJC4达成总值29亿美元的全球战略合作；
9月8日：获辉瑞2500万美元投资，CD47明星公司Trillium股价大涨40%；
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有业内人士感叹，“CD47彻底火了。”不过热潮背后，许多人一定不会忘记几年前CD47命悬一线的那些至暗时刻。
先是2017年末，Tioma (现更名Arch Oncology) 宣布终止其CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤I/II期临床试验。紧接着2018年，Celgene的CD47单抗CC-90002在 Ⅰ 期临床试验中折戟，消息传出当天，包括Forty Seven、Trillium、Surface Oncology等在内的CD47公司股价应声大跌，市场一片哀嚎。悲观情绪之中，CD47被普遍看衰。
严重的血液不良反应是这背后的根本原因。直到2019年底，Forty Seven在ASH会上公布的其CD47抗体Magrolimab临床数据显示出优异、可持续的疗效，且患者的血液数据一定程度上得到改善。
CD47由此起死回生，市场兴趣复苏，这也是前文“2020年以来CD47重磅交易不断”的直接原因。
重磅交易让一些明星公司再次出现在大家视野。实际上在这背后，从诞生、折戟、起死回生到如今彻底爆发，一直以来CD47赛道从不乏布局者。借此时机，贝壳社根据公开资料梳理了CD47领域的主要玩家及其相关在研产品的具体情况，欢迎讨论和补充。
在海外，目前走在最前列的正是吉利德从Forty Seven收购而来的Magrolimab，其多个在研的CD47项目中，最快已到了临床Ⅲ期阶段；紧随其后的是Trillium，此外Arch Oncology、ALX Oncology等公司的CD47相关项目也在陆续推进中。
Magrolimab最早由Forty Seven开发，该公司早在2014年就开始了这一药物的 Ⅰ 期临床试验，这背后的主导人Irving Weissman正是现CD47蛋白作用机制的始祖。
从安全性指标来看，magrolimab在临床设计中使用了改良的给药方案，首先采用1mg/kg的启动剂量来清除衰老的红细胞，并刺激网织红细胞成熟分化产生新的红细胞，这些红细胞在之后较高的30mg/kg的维持剂量下不易被药物杀伤，所以能够减轻贫血副作用。
magrolimab联合CD20或PD-L11抗体
在治疗上，magrolimab采用单药、和化疗药联用、和肿瘤靶向药联用以及和免疫疗法的联用四种方案。其中，单药主要是急性髓系白血病（AML）以及一些实体瘤方向的研究、和阿扎胞苷联用于一线治疗AML和骨髓增生异常综合征（MDS）、和治疗性肿瘤抗体联用于复发或者难治的非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）等方面、和免疫疗法联用则主要是和PD-1/L1的联合用药，如与默克PD-L1药物Bavencio（Avelumab）联用治疗卵巢癌。
总得来说，MDS、AML和DLBCL三大适应症是magrolimab重点推进的领域。
Trillium阻断CD47的方法是使用诱饵受体(SIRPαFc)。两款药物的不同在于Fc亚型不同，TTI-621和TTI-622分别采用IgG1 Fc和IgG4 Fc，由于TTI-622的IgG4 Fc区与Fc受体的相互作用比IgG1更为有限，因此推测TTI-622会向巨噬细胞传递更适度的“吞噬”信号。
AO-176和不同细胞的结合
（资料来源：Arch Oncology官网）
作为一款针对CD47靶点的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体， AO-176采用IgG2型，具有高度差异化特征，有潜力提高其安全性和有效性。具体来说，该疗法不仅能优先与肿瘤细胞而非正常细胞结合，在其酸性微环境（低pH）中更有效地结合肿瘤，而且其还可直接杀死肿瘤细胞。
ALX148是ALX Oncology的主导候选药物， 其结合了高亲和力的CD47结合域和灭活的、专有的Fc结构域， 这一结构域被改造为对Fc γ受体无活性，从而极大程度的降低了CD47抑制剂对血液的毒性。同时，ALX148的分子量是抗体的一半，能够以大约抗CD47抗体一半的剂量实现线性药代动力学，并达到CD47靶点的占有率。
ALX148作用机制示意图
（图片来源：ALX Oncology官网）
此外，ALX Oncology也在研究将ALX148与多种主要抗癌药物联合使用，如与Herceptin和Keytruda结合用于实体瘤患者。初步数据显示，ALX148在联合其他抗癌药的同时具有优秀的耐受性。
SRF231通过吞噬和细胞死亡在体外发挥抗肿瘤活性。依赖于激活Fcγ受体（FcγR）CD32a，SRF231与巨噬细胞源性CD32a的结合具有双重作用：诱导FcγR介导的癌细胞吞噬，并作为支架将CD47介导的死亡信号导入肿瘤细胞。
SRF231一个潜在安全优势在于，其不会引起可检测到的红细胞凝集或吞噬。临床前研究表明，无论单一药物或是与利妥昔单抗等联合使用，SRF231都能与CD47高亲和力结合，在体外促进吞噬作用并杀死癌细胞，具有强大的抗肿瘤活性。
除了以上5家公司，包括TG Therapeutics、OSE Immuno therapeutics、Novimmune SA、KAHR Medical、EpicentRx 5家公司在内以及其他的海外公司在CD47领域也均有布局，因篇幅限制，这里就不作展开。
具体来看，这10款药物包括6款单抗、1款融合蛋白和3款双抗，涉及天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物、长春金赛8家公司。
这也意味着，在国内市场，一批CD47领域的先发公司已全力开跑。
从临床前毒理试验来看，TJC4几乎不影响受试动物的血红蛋白及其他血常规指标，展现出了明显优于5F9（Magrolimab曾用名）的安全性，TJC4也因此被认为有望成为一款全球同类最优的创新型CD47抗体。
在美国的 Ⅰ 期临床试验中，初步结果显示，TJC4在安全性方面具有差异化优势以及更优异的药代动力学特征，在没有任何预激给药情况下，TJC4单注射给药从1mg/kg至30 mg/kg剂量范围内显示出良好的耐受性，且在可评估患者中未观察到剂量限制性毒性或严重的血液学不良事件。
合作方面，除了最近与艾伯维达成的全球合作，此前天境生物还与默沙东就TJC4与Keytruda的联合治疗开展临床研究，其也由此成为默沙东在CD47领域目前唯一的合作伙伴。
IBI188是一款重组全人源抗CD47单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。体内外实验均显示，IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，抑制CD47传递的“别吃我”信号，从而使巨噬细胞识别肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。
IBI188已于2018年先后在中国和美国获批开展临床试验。2019年3月，IBI188完成在美国的I期临床研究中首例患者给药。
IBI-322则是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体，已于2020年1月在中国获批临床，适应症为实体瘤和血液肿瘤。
IMM01是宜明昂科基于其“mAb-Trap”技术平台而开发的新一代免疫检查点抑制剂，其可通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞，从而发挥肿瘤免疫治疗效应。临床前研究数据证实，IMM01在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果。
IMM0306则是一种同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体,其不仅可发挥强大的肿瘤免疫治疗效应，还可以通过和肿瘤细胞表面的CD20结合而避开与正常组织CD47的结合，从而减低CD47靶点相关毒性。
2019年5月，宜明昂科宣布IMM01获得NMPA的临床试验许可，用于治疗血液癌。半年后，IMM0306同样获得NMPA许可进入临床试验阶段。
从机制上来看，PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与 CD47结合 block这个“别吃我”的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009则通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制，从而达到抗肿瘤的协同效应。
目前，HX009在澳洲和中国同步开展临床研究，是全球首个进入临床阶段的抗 PD-1/CD47双特异抗体新药。
AK117是康方生物自主研发的新型抗CD47单克隆抗体，其通过其独特的结构，在保留抗肿瘤活性同时，消除了红细胞凝集作用，并显著降低其介导的巨噬细胞对红细胞吞噬活性，有望成为临床获益更好的抗CD47药物。
2020年5月，康方生物宣布AK117在澳洲的临床试验中完成首例患者的入组和给药；7月，AK117的临床试验申请获得NMPA受理，是国内第10款申报临床的CD47靶向药物。
同样因篇幅限制，关于恒瑞医药、再鼎医药、长春金赛在CD47的具体布局这里就不多做阐述。实际上，除了以上已步入临床阶段的公司，另有复宏汉霖、洛启生物、凡恩世、天士力、乐普生物等众多公司也都已迈入了CD47这一赛道。
总之，一直以来制药企业有关于CD47这一靶点的探索从未停止，而在国内市场，CD47更是成为继PD-1/PD-L1之后又一竞争激烈的靶点。尤其近年来，随着国内制药企业的陆续入局，布局CD47的中国药企几乎占去了全球的半壁江山。
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