世界首例PD1敲除非病毒定点整合CART治疗淋巴瘤取得突破性成果

2020年9月25日，聚焦于基因治疗和细胞药物研发公司上海邦耀生物科技有限公司（以下简称：邦耀生物）宣布，其与浙江大学医学院附属第一医院合作开展的“PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”取得突破性成果。

这是世界上首次利用基因编辑技术在PD1位点实现定点整合的CART治疗，也是全球首例非病毒定点整合CART细胞治疗淋巴瘤的临床试验。同时，最新研究成果已于2020年9月23日在预印本平台medRxiv上公布，由华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院和上海邦耀生物共同完成。

PD-L1/PD1是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，目前针对PD-L1/PD1的抑制剂已经在多种类型的恶性肿瘤中取得了良好的疗效，也有不少研究报道了PD1敲除可有效增强CART细胞的功能。非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发。虽然已有CART产品获批用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，但是总体疗效依然有限，而有研究提示抑制PD1通路可能会带来更好的临床效果。

邦耀生物利用Quikin CART™平台开发了非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞，开展复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗。该产品具有CAR均一性稳定表达、PD1基因敲除的两大优势，相当于PD1抑制剂和CART细胞的强强联手。在目前已经开展的多例临床试验中，该CART产品体现了出色的安全性和有效性。

该临床研究计划入组患者15例，目前已可评估的4例患者在1个月时均达到了部分缓解（PR）的效果，已经达到3个月评估时间的2例患者获得完全缓解(CR)。

首例获得完全缓解的患者于2018年诊断为弥漫大B淋巴瘤IVBE期，经多次放化疗治疗后，病情仍未得到有效控制。入组前影像学显示左下腹小肠走形区系膜间隙大小为3.6*3.5cm的病灶，放射性摄取异常增高。2020年5月入组进行PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞的回输治疗，治疗后28天PET-CT影像学即显示FDG代谢较前明显减低，达到PR，治疗90天后的PET-CT影像学显示病灶全部消失，FDG代谢未见增高，达到CR。

在整个CART治疗过程中未发生3级以上药物相关不良事件，包括细胞因子风暴和神经毒性。回输后，CART在体内扩增良好，持续时间较长，D90流式检测发现外周血中的CART细胞仍维持在一定比例。目前2例患者已经痊愈出院，仍在接受长期随访。

该项临床研究的主要研究者（PI）浙江大学医学院附属第一医院黄河院长说：“弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，目前针对难治复发的患者缺乏有效治疗手段。今年我们开始探索基于基因编辑技术的非病毒定点整合型CART的临床研究，我们非常高兴的看到患者经过治疗后迅速达到完全缓解状态，我们期待这一新型的CART技术会为难治复发患者带来更加便捷、安全和确切的长期治疗效果。”

据悉，除了正在开展的非病毒PD1定点整合CD19-CART临床研究，邦耀生物也正在布局针对实体瘤的其他非病毒定点整合CART产品，以期在CART疗法上取得更大的突破。