搅局罗氏、阿斯利康乳腺癌市场，国产HER2 ADC渐入收获期

贝壳社 4年前 (2021-05-20)

随着Kadcyla、Enhertu在乳腺癌中崭露头角，ADC药物正成为HER2阳性乳腺癌的新疗法。

5月18日，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示，浙江医药旗下子公司浙江新码生物的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）被正式纳入拟突破性疗法品种，拟用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。
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截图自CDE

其中，ARX788已在国内申报两项临床，包含胃癌和胃食管连接部腺癌及HER2阳性表达的晚期乳腺癌。值得一提的是，FDA已经授予ARX788用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌的孤儿药资格，以及针对HER2阳性乳腺癌的快速通道认定。

这也意味着，HER2 ADC领域即将迎来新产品。

据悉，ARX788是Ambrx与浙江医药联合开发的一款靶向HER2的ADC药物，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。其中，AS269属于强效微管蛋白抑制剂，可与抗体内合成氨基酸形成高度稳定的共价键。ARX788通过引入非天然氨基酸pAF，定点偶联细胞毒药物AS269，形成稳定性高且均一性好的肟键，以降低细胞毒药物在体内的脱靶毒性。

2020年12月，Ambrx与浙江医药公布了ARX788在国内治疗HER2阳性晚期乳腺癌1期临床研究的最新数据。其中，患者每3周使用一次1.5 mg/kg 剂量ARX788的客观缓解率（ORR）达到74%，疾病控制率（DCR）为100%。

01、全球已上市的2款HER2 ADC药物
截至目前，全球共两款HER2 ADC药物获批上市，包含罗氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康＆第一三共的Enhertu（DS-8201）。
01、Kadcyla
Kadcyla由曲妥珠单抗（trastuzumab）与ImmunoGen的细胞毒制剂DM1通过一种稳定的链接子联合形成，可将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。因此，Kadcyla同时拥有HER2抑制作用及细胞毒性。Kadcyla于2013年获FDA批准上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌；2019年FDA再次批准Kadcyla用于HER2阳性早期乳腺癌的新适应症。截至目前Kadcyla已获全球100多个国家批准，是首个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ADC药物。据统计，Kadcyla在全球的销售额已从2013年的2.34亿瑞士法郎增长至2020年的17.45亿瑞士法郎（约19.46亿美元）。

2020年1月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准Kadcyla以赫赛莱为商品名上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首个获批的HER2 ADC药物。

据悉，赫赛莱在国内的获批基于KATHERINE研究，数据显示，与曲妥珠单抗相比，赫赛莱可将患者复发或死亡风险降低50%，且将患者3年无侵袭性癌生存率（iDFS）提高11.3%，其中赫赛莱组为88.3%，曲妥珠单抗单药组为77%。

02、Enhertu
Enhertu通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。Enhertu于2019年获FDA批准上市，用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者；今年1月，FDA批准Enhertu用于HER2阳性胃或胃食管交界腺癌。其中，Enhertu是首个获批治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，也是唯一一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（OS）的HER2靶向疗法。

截至目前欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省（MHLW）已批准Enhertu上市，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者，患者总缓解率可达64.1%。

据统计，2020年Enhertu的全球销售额为2亿美元，远低于Kadcyla在2020年的销售额，但Nature曾发文预测，Enhertu由于已被批准用于多个乳腺癌亚群(HER2+、HR+/HER2-和三阴性)，且治疗时间较长，预计2026年将以62亿美元的销售额位列ADC药物销售额首位，而目前领先的Kadcyla由于仅治疗HER2阳性乳腺癌加之生物类似药的冲击，2026年销售额约为23亿美元，排名第三。

02、国内已有超20家药企布局HER2 ADC3款产品同时处于III期临床
根据弗若斯特沙利文报告，2015年至2019年，中国HER2阳性乳腺癌患者的数量由8万增长至8.58万，年复合增长率为1.8%，预计到2024年中国HER2阳性乳腺癌患者将达到9.25万。其中，曲妥珠单抗及帕妥珠单抗是国内HER2阳性乳腺癌辅助治疗的常用方案，但这两款药物由于长期使用存在较高的复发风险。研究表明，ADC通过抗原-抗体的特异性将药物（小分子的毒素或抗癌药）精准地带到肿瘤细胞内，达到杀伤肿瘤的目标。因此，新型ADC药物的研发和上市成为乳腺癌患者重要的抗癌手段，正逐渐为乳腺癌领域迎来了崭新的治疗时代。

据不完全统计，国内目前已有超20家药企布局HER2 ADC，其中浙江医药的ARX788、荣昌生物的RC48、东曜药业的TAA013目前均处于临床III期阶段。而恒瑞的SHR-A1811、科伦的A166、多禧的DX126-262、复兴药业的FS-1502及嘉和生物的GB251均处于临床Ⅰ期。

RC48是一种注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂，可用于乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，据HER2阳性晚期乳腺癌的I/Ib期临床研究结果显示，经RC48治疗，患者客观缓解率（cORR）为31.4%，临床获益率（CBR）为38.6%，中位PFS为5.8个月。

TAA013是由重组人源化抗HER2单克隆抗体通过链接子SMCC与微管抑制剂DM1共价链接而成的抗体偶联药物（ADC）。I期临床研究结果显示，患者接受3.6mg/kg剂量治疗后，ORR为10%，DCR达到70%，中位PFS超过5个月。且在经历过如曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等多种抗HER2靶向治疗的乳腺癌患者中，TAA013仍具抗肿瘤活性。

小结

据弗若斯特沙利文预测，到2024年，国内HER2 ADC药物的市场规模将达到14.88亿元，并在2024年至2030年间以10.4%的年复合增长率增长到26.97亿元。

赫赛莱是目前国内获批的唯一一款HER2 ADC药物，独占国内HER2 ADC市场份额。然而随着更多创新药企业的加入，HER2 ADC药物领域有望进入黄金发展阶段，市场份额也会进行重新分配。

其中，TAA013是国内第一个进入临床III期的HER2 ADC药物，与目前已上市的赫赛莱结构相同，如若成功上市，将成为赫赛莱的替代药物；而RC48采用全新的HER2抗体（迪西妥单抗），该抗体对HER2抗原的亲和力更高，同时在肿瘤细胞中具有较好的内吞效果，更容易将毒素带入细胞中。目前，RC48可同时用于乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，且RC48用于胃癌的上市申请已获NMPA受理并被纳入优先审评程序；ARX788目前已获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，且国内尚无抗HER2-ADC类药物在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗获批上市，存在巨大尚未被满足的临床需求。

针对HER2 ADC，东曜药业、荣昌生物与浙江医药混战在即，究竟谁能拿下国内首个自研HER2 ADC药物，还需拭目以待。