全球首个 ！ TF靶向抗体药物偶联物(ADC)tisotumab vedotin获FDA批准上市

贝壳社 3年前 (2021-09-24)

9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其抗体偶联药物（ADC）tisotumab vedotin获FDA加速批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌，成为首个靶向TF的宫颈癌新药，亦是全球获批的第12款ADC药物。

此外，Agenus的PD-1单抗balstilimab及康方生物PD-1/CTLA-4双抗新药Cadonilimab（AK104）用于宫颈癌的新药上市申请均获受理，这也意味着宫颈癌领域即将迎来多款靶向新药。

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染是癌前病变及宫颈癌发生发展的关键因素。全球癌症统计报告显示，2020年我国宫颈癌新发病例约11万，死亡人数约5.9万。

近年来，手术、放疗和化疗等的综合治疗使早期宫颈癌患者的5年生存率达90%以上，但针对晚期和复发性宫颈癌患者缺乏有效的治疗手段，5年生存率仍不足20%和5%，亟待探寻新的高效治疗策略。

1、全球仅有3款宫颈癌靶向药上市

目前宫颈癌的靶向药物研发尚处于较早期阶段，其中，表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、mTOR、致癌蛋白E6/E7以及免疫检查点PD-1、CTLA-4等为研究较多的几大靶点。但至今全球范围内上市的宫颈癌靶向药只有抗血管生成药贝伐珠单抗、肿瘤免疫检查点抑制剂派姆单抗及ADC新药tisotumab vedotin。

贝伐珠单抗（Avastin）是罗氏开发的一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与VEGF特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，以抑制肿瘤血管生成。2004年 FDA 批准其联合5-氟尿嘧啶用于治疗转移性结直肠癌，成为全球批准的首个靶向VEGF 的药物，随后，Avastin又陆续批准用于非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌、脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等适应症。

然而随着专利到期及生物类似药的冲击，Avastin的销售额已从2019年的77.4亿美元大幅下降至2020年的53.2亿美元。

派姆单抗（Keytruda）是默沙东开发的一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。2018年FDA批准派姆单抗用于复发或转移性宫颈癌的二线治疗，且需PD-L1阳性或者有MSI-H（微卫星高度不稳定）/dMMR（错配修复缺陷），是目前唯一一款获批上市的宫颈癌PD-1产品。

基于Keytruda可用于10多项适应症，其2020年的销售额增达到143.80亿美元，接近药王Humira的销售记录。

9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其抗体偶联药物（ADC）tisotumab vedotin获FDA加速批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。

tisotumab vedotin是一种靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC），旨在靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）直接递送至癌细胞内。其中，TF在宫颈癌细胞上表达，可促进肿瘤生长、血管生成和转移。可作为一种单药疗法或联合其他疗法，治疗复发和/或转移性宫颈癌、卵巢癌及其他实体肿瘤。

tisotumab vedotin用于接受过双药化疗联合贝伐单抗治疗后进展后复发或转移性宫颈癌患者，经确认的总缓解率（ORR）为24%，其中完全缓解率为7%，明显高于标准疗法低于15%的ORR；中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。

2、谁将成为下一个重磅产品？

除了刚上市的ADC新药tisotumab vedotin，接下来也将迎来2款宫颈癌靶向药，分别是Agenus的PD-1单抗balstilimab（巴替利单抗），及康方生物的PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（AK104）。

（1）PD-1单抗balstilimab（巴替利单抗）

今年6月，Agenus宣布FDA已受理其PD-1单抗balstilimab（巴替利单抗）治疗在化疗期间或化疗后疾病出现进展的复发性或转移性宫颈癌的上市申请，并授予优先审查资格。

Balstilimab（巴替利单抗）是Agenus开发的一款新型全人单克隆免疫球蛋白G4（IgG4），旨在阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，主要被开发作为单药疗法，以及联合抗CTLA-4疗法zalifrelimab（AGEN1884）治疗宫颈癌。从目前的临床数据来看，Balstilimab单药用于宫颈癌的总响应率（ORR）为11.9%，联合zalifrelimab的ORR为20.6%。

（2）PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（AK104）

8月24日，康方生物宣布其PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请正式获CDE受理并纳入优先审评程序。

Cadonilimab（AK104）是康方生物基于其Tetrabody 双抗平台、自主研发的首款双抗产品，也是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体，主要适应症包含肝癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。

II期临床研究结果显示，AK104治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的总响应率为47.6%，疾病控制率为66.7%。与其他用于宫颈癌的临床数据相比，AK104显示了更优疗效的潜力。且在胃癌等多种肿瘤的研究阶段性初步资料显示，AK104比PD-1与CTLA-4的联合疗法相比，可显著降低毒性，具有明显的安全性和疗效优势。

值得一提的是，随着派姆单抗的获批也正式打开了宫颈癌免疫治疗的大门。截至目前，罗氏、第一三共、恒瑞、默克、赛诺菲等药企已通过免疫检查点抑制剂单独使用或与化疗、靶向药联合使用完成对宫颈癌治疗的布局。

且据已披露的临床结果来看，再生元和赛诺菲联合开发的PD-1抑制剂Cemiplimab；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼；信达生物的IBI310（抗CTLA-4单抗）联合信迪利单抗；默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824用于宫颈癌的临床研发均处于后期，有望进入上市审批阶段。

小结

国内虽已有齐鲁的安可达及恒瑞的达攸同2款贝伐珠单抗生物类似药上市，但目前仅适用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗，尚不能用于宫颈癌。且Keytruda仅可用于特定目标，从而进一步限制其在宫颈癌中的应用。

而tisotumab vedotin及AK104除了可用于宫颈癌，还具有应用于其他实体瘤的潜力。此外，AK104用于化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌具有较高的缓解率及安全性，有望成为宫颈癌首选药。

整体来看，无论哪款新药获批上市，对宫颈癌患者都将是新的选择。