重磅！全球首款皮下注射PD-L1「恩沃利单抗注射液」正式获NMPA批准上市

贝壳社 3年前 (2021-11-26)

11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准康宁杰瑞与思路迪医药、先声药业的1类生物新药恩沃利单抗注射液（KN035）以商品名恩维达上市，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。

1

截图自NMPA

值得一提的是，恩沃利单抗注射液是全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，亦是首个国产PD-L1产品。

其中，微卫星不稳定表型（MSI-H）广泛存在于多个实体瘤，且在胃癌（GC）、结直肠癌（CRC）、胆道癌、前列腺癌、子宫内膜癌等实体瘤中，MSI-H的发生率相对较高。大量临床研究证明，微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）是肿瘤免疫治疗的重要预测生物标记。

1、首个国产PD-L1

恩沃利单抗注射液（Envafolimab、KN035）由康宁杰瑞自主研发，并由思路迪医药在全球开展多个肿瘤适应症的临床试验，研究结果显示出良好的安全性和有效性。

据悉，此次获批基于恩沃利单抗注射液（KN035）单药治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验，数据显示，在103例研究患者中，经盲态独立阅片委员会（BIRC）评估，所有患者的客观缓解率（ORR）高达44.7%，其中晚期CRC患者、晚期GC患者和其他晚期实体瘤患者ORR分别为43.1%、55.6%和40.0%；12个月OS率分别为72.0%、77.4%、75.0%和73.6%。

公开资料显示，恩沃利单抗注射液属于PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，基于其独特设计，在安全性、便利性、依从性方面具有优势，患者无需进行静脉滴注，同时具有较低的医疗成本。此外，恩沃利单抗注射液与目前已经上市、在研的PD-（L）1抗体相比，还具备常温下稳定、单次注射量小、给药过程快、注射部位限制少等差异化优势，可在肿瘤慢病化趋势下为广大肿瘤患者提供创新的治疗选择。

2020年3月，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，根据协议，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广。

思路迪医药官网显示，除MSI-H/dMMR晚期实体瘤外，恩沃利单抗已在多项适应症中展开临床研究，主要包含肉瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、TMB-H晚期癌种、子宫内膜癌、肝癌、肾癌等。此外，恩沃利单抗已被FDA授予治疗晚期胆道癌、软组织肉瘤的孤儿药资格。

2

截图自思路迪医药官网

2、PD-L1国内市场：3款上市，2款即将上市

在此之前，国内已有阿斯利康的度伐利尤单抗（英飞凡、Imfinzi）及罗氏的阿替丽珠单抗（泰圣奇、Tecentriq）两款PD-L1抑制剂获批上市，而基石药业的舒格利单抗及李氏大药厂的Socazolimab也将不日获批。

已上市

其中，度伐利尤单抗属人源化的抗PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并释放被抑制的免疫反应。2019年12月，度伐利尤单抗注射液获NMPA首次批准上市，适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为国内首个上市的PD-L1抑制剂；2021年7月，度伐利尤单抗在中国再批新适应症，可联合依托泊苷和卡铂或顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。

阿替利珠单抗是一种 Fc区改造的人源化单克隆抗体，通过与肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1受体结合，阻断其与T细胞及抗原递呈细胞中的PD-1与受体的相互作用，从而解除PD-L1/PD-1介导的免疫抑制，激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞，实现清除肿瘤细胞的目的。

2020年2月，阿替利珠单抗首次在中国获批用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、在此之后，又相继获批联合贝伐珠单抗一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）、一线单药治疗PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；联合培美曲塞和铂类化疗用于无EGFR和ALK基因突变的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。

即将上市

舒格利单抗是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，也是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。舒格利单抗在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，具有成为同类最优免疫检查点抑制剂的潜力。目前，NMPA已受理舒格利单抗用于一线治疗非小细胞肺癌、同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者巩固治疗的2项适应症上市申请。

Socazolimab为针对肿瘤PD-L1蛋白的全人抗PD-L1单克隆抗体，可以释放由肿瘤细胞引起的免疫系统。临床研究显示，Socazolimab对复发性及转移性宫颈癌具有良好的有效性及安全性。目前，NMPA已受理Socazolimab用于复发性或转移性宫颈癌的新药上市申请。

3、MSI-H/dMMR国内新药：3款即将获批

值得一提的是，同样是针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤，国内仍有3款新药处于上市申请阶段。

斯鲁利单抗

2021年4月，复宏汉霖的斯鲁利单抗被CDE纳入优先审批程序，可用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤的治疗。

据悉，斯鲁利单抗用于MSI-H实体瘤的2期临床试验数据显示，其中，在主要疗效分析人群中，独立影像评估委员会（IRRC）评估的ORR为38.2%，12个月总生存（OS）率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，3级以上irAEs发生率为10.3%。且二线及以上子宫内膜癌患者的ORR为40.0%。

替雷利珠单抗

2021年7月，百济神州的替雷利珠单抗被CDE纳入优先审批程序，用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤治疗。

据悉，替雷利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤的2期临床数据显示，基于IRRC评估的ORR为45.9%，CRC患者的ORR为39.1%，其他肿瘤类型患者的ORR为57.1%。

 普特利单抗

2021年11月，乐普生物的普特利单抗注射液被CDE纳入优先审评程序，可用于既往接受一线及以上系统治疗失败的高度微卫星不稳定型（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者的治疗。

据悉，普特利单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤的2期临床数据显示，截止到2021年6月3日，该试验临床总响应率（ORR）为46.0%，疾病控制率（DCR）为70.0%，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，12个月无进展生存比例为55.1%。中位总生存期（OS）尚未达到，6个月、9个月、12个月的OS率分别为86.0%、79.4%和76.6%。

小结

据统计，国内一些常见癌种中每年新发MSI-H的实体瘤患者数量约为31.2万人，与每年新发乳腺癌病例数相当，以患者总数及药物治疗MSI-H肿瘤患者比例等计算，预计2030年，MSI-H/dMMR实体瘤潜在用药人数预计可以达到18.7万人。截止目前，国内外仅有4款PD-1/PD-L1获批用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤，市场空间巨大。

此外，随着免疫治疗及联合治疗的发展，许多癌症未来将有望成为“慢性病”，可控甚至可治愈。肿瘤患者居家或社区用药的需求将日益上升，皮下注射有望成为PD-1/PD-L1治疗的未来趋势。