AD新药哪家强？

贝壳社 5个月前 (07-05)

7月2日，礼来宣布新一代抗Aβ单抗Donanemab（商品名：Kisunla）获FDA批准上市，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。

AD药物研发的难度，堪比登顶珠穆朗玛峰，自1901年Alois Alzheimer首次描述阿尔茨海默病（AD）至今已过百年，AD仍未找到治愈方法，主要源于它的治病机制十分复杂，目前全球范围内已上市的AD药物非常有限，尚不能从根本上阻遏AD患者认知功能的恶化，存在着巨大的未被满足的临床需求。

礼来的这款Donanemab能让AD患者吃下定心丸吗？

发明机制复杂，Aβ靶向药成主流

AD是一种严重的神经退行性疾病，是目前老年痴呆相关疾病中最主要的类型，至今具体发病机制还未有明确定论。关于AD的发病机制，科学家提出了多种假说，如Aβ级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说、朊蛋白样传播假说等，根据这些假说提出的作用机制，不同的药物也被研发用于治疗AD。

就传统AD药物治疗而言，比如胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、加兰他敏）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（如盐酸美金刚）、银杏叶提取物片、甘露特纳胶囊等，这些药物主要以改善患者认知症状为治疗目的。

例如加兰他敏和盐酸多奈哌齐，可通过抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）的水解，改善患者记忆力；金美刚通过阻断谷氨酸在NMDA受体上的作用，减少神经元的过度兴奋，从而起到神经保护的作用，但是，这些药物存在作用途径单一、疗效不理想且胃肠道反应明显等缺点。

与胆碱能假说等其他假说相比，1991年科学家提出的Aβ是AD致病物质的观点（Aβ假说）成为AD致病机制最主流的观点。因为，Aβ过度产生或清除障碍在脑内过度积聚是导致AD一系列病理生理改变的上游和中心触发因素，包括导致tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、氧化应激、能量代谢障碍等，最终引起神经细胞变性死亡而发生认知功能障碍。

多项试验结果也表明，抗Aβ单抗可以清除Aβ斑块，抗Aβ治疗可将矛头对准AD的发病机制，一定程度上减缓认知和生活能力下降，有望从源头阻止AD疾病的发生发展。

自Aβ假说被提出之后的三十余年，各类以“Aβ”为靶点的药物研究由此进入了各大药企的管线，抗Aβ单抗也逐渐走到前端，成为在AD患者中验证过最多次的新型治疗药物。

礼来胜算大吗？

虽然“Aβ”为靶点的AD药物研发是当下AD领域的开发主流，但是许多知名药企在研发路上一路碰壁，此前强生/辉瑞抗Aβ单抗Bapineuzumab研发失败黯然离场；罗氏的两款用于Aβ 抗体药Gantenerumab和Crenezumab历时多年双双折戟；渤健/卫材是AD靶向Aβ药物领域第一个吃上螃蟹的人。

2021年6月，FDA加速批准渤健和卫材的Aβ单抗Aducanumab（商品名：Aduhelm）上市，用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI），成为AD领域近20年来首个获批的新药。不过，Aducanumab由于副作用等因素，上市引发了强烈的争议，美国多地卫生系统、医疗机构拒绝使用Aducanumab，该药也未得到商业保险的支持，2022年Aducanumab的全年销售额仅为480万美元，渤健无奈撤回了Aducanumab在欧洲的上市申请，随后渤健还取消了Aducanumab的商业化措施，Aducanumab上市仅一年多就陨落。

不过Aducanumab的失败并没有让渤健放弃AD药物研发，渤健/卫材很快带着第二款AD新药Leqembi（通用名：Lecanemab）东山再起。Leqembi也是一款靶向Aβ的人IgG1抗体，靶点虽然与Aducanumab相同，但Leqembi的上市相对顺利许多。

由于Leqembi的补充Ⅲ期临床Study 301达到了主要终点和次要终点，且安全性风险可控，2023年6月，FDA咨询委员会以全票通过的形式支持Lecanemab上市，随后2023年7月快速被FDA批准上市，适应症也是轻度AD患者，渤健和卫材对Aduhelm的期望也在向Leqembi逐渐转移，并对Leqembi寄予厚望。

如今Leqembi上市刚满一年，可渤健/卫材也没有想到，竞争对手礼来会这么快就兵临城下，而且威力不容小觑。

礼来的Donanemab与渤健的Leqembi机制类似，从疗效上看，根据礼来的TRIALBLAZER-ALZ2的Ⅲ期临床试验数据，与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%；52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，72%的受试者在18个月内完成，显然Donanemab的疗效更优于Leqembi；从患者依从性上看，Leqembi每两周静脉输注一次，而Donanemab每四周给药一次，给药优势明显。

不过，Donanemab也有短板。

首先，药品定价上，根据公开信息，礼来给的Donanemab定价约696美元/支，Donanemab的规格是350mg，给药频次是每4周给药一次，剂量是前三周给药700mg，后续给药1400mg，按此计算，患者治疗6周的费用大约1.25万美元，治疗一年的费用大约3.2万美元，而渤健Leqembi的年度治疗费用是2.65万美元。

其次，先发优势上，目前Leqembi已上市一年，并在美国逐渐开始商业化，同时今年1月，Leqembi在中国获批上市，今年6月在国内首次开方，Donanemab刚上市，商业化很难在一夜之间追上Leqembi。

Donanemab与 Leqembi 各有所长，随着Donanemab的获批势必将与 Leqembi 正面竞争，至于谁能笑到最后尚未可知。

AD蓝海，其他后来者进展

当前，全球人口老龄化的加剧，AD患者数量持续攀升，据World Alzheimer Report数据显示，2015年AD患者人数为4680万，预计2030年增长至7470万，到2050年时，将达到1.3亿。根据相关机构预测，2022-2028年，全球阿尔茨海默病治疗市场预计将以12.19%的复合年增长率增长，2028年全球市场规模有望达到71.6亿美元。

尽管AD药物研发困难重重，失败率极高，但是当前全球对AD药物的研发仍在热火朝天地推进，据医曜平台相关数据，除了Leqembi和Donanemab外，在AD治疗领域，有127种潜在药物正在进行共164项临床试验，其中，处于III期临床阶段的试验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的试验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的试验共26项，涵盖25款药物，除靶向Aβ路径外，还有其他很多研发路线正在开发中。

回归国内，据统计，目前已经进入临床阶段的AD 新药也有超过30项，其中处于III 期及以后的产品以进口为主，并聚焦在Aβ靶点。国产新药中，绿谷制药的甘露特纳已获批上市，长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于III 期临床，康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司产品均处于II 期临床及更早临床阶段。

结语

当下而言，Donanemab的上市，AD抗Aβ靶向药家族持续扩容，但礼来与卫材/渤健间的AD市场份额争夺战不可避免即将上演。

总体来说，近年来AD的治疗和诊断研究取得显著进展，抗Aβ的单抗带来治疗AD的曙光，但无论是Donanemab还是Leqembi，其临床疗效、安全性等问题都有待进一步改善，期待在未来能够开发出更有效的治疗方法，改善AD患者的生活品质。

参考资料：

1、《Aβ单抗时代的AD药物研发该何去何从？》千乘镜像

2、《AD治疗的巅峰对决：Donanemab VS Lecanemab，谁将主宰未来？》医药地理