围攻9价,国产HPV疫苗大变革


近日,国产HPV疫苗赛道喜讯频传。

8月12日,万泰生物宣布“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗(大肠埃希菌)(以下简称“九价HPV疫苗”)”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。

紧随其后,8月13日,康乐卫士宣布其自主研发的重组三价HPV(16/18/58型)疫苗(大肠杆菌)的III期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会(IDMC)完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估,结果符合预期,康乐卫士表示尽快提交生物制品上市申请(BLA),预计将于2026年获批上市。

自2016年葛兰素史克(GSK)的2价HPV疫苗在国内上市以来,进口疫苗长期垄断国内市场,虽然之后万泰生物的馨可宁和沃森生物的沃泽惠打破国内HPV疫苗市场长期被GSK和默沙东霸占的局面,但目前国产疫苗替代依然任重道远。

万泰生物9价和康卫士3价这两款HPV疫苗的积极进展将再一次掀起国产HPV疫苗的大变革。

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 三个品种,七百亿市场

根据Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet 2023数据,每年有10.97万女性被诊断为宫颈癌,5. 9万人死于该疾病。现在已经明确99%以上的宫颈癌都与HPV持续感染有关,最佳预防方式就是接种疫苗。

HPV疫苗的有效性和安全性已在世界范围内被证明,一项Lancet研究表明,接种HPV疫苗5—8年后,年轻女性高危型HPV患病率显著下降。

由于HPV有200多个亚型,分为高危型和低危型,全球上市HPV疫苗主要包括二价(2009)、四价(2006)、九价(2014),三个类型的疫苗的区别主要在于所包含的HPV病毒类型的数量和种类。

其中二价疫苗主要预防HPV16和18两种高危型HPV病毒,这两种病毒与大约70%的宫颈癌病例有关;四价疫苗除了预防HPV16和18外,还增加了对HPV6和11两种引起生殖器疣的低危型HPV病毒的预防;九价疫苗是目前最全面的HPV疫苗,可以预防9种HPV病毒,包括7种高危型和2种低危型,可以预防90%的宫颈癌的发生。

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      我国已获批上市的HPV疫苗情况

图源:公开数据整理

2020年11月,世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》,提出于2030年,90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。

根据Frost & Sullivan统计,2016年至2020年间,全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元,年均复合增长率为16.2%,将于2025年和2031年,分别达到105.2亿美元和168.2亿美元,HPV疫苗的市场规模在2020年增至135亿元,预计到2030年将达到690亿元。

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2价疲软,国产替代仍需时日

2016年葛兰素史克的2价HPV疫苗成为第一个获批进入中国市场的HPV疫苗,随后,默沙东的4价和9价HPV疫苗也陆续在国内上市,2019年和2022年,万泰生物、沃森生物的两款2价HPV疫苗相继获批,打破进口垄断,HPV疫苗逐渐扩容。

截至目前,国内获批上市的HPV疫苗共5款,分别为默沙东的Gardail(4价,2014)和Gardail9(9价,2018),GSK的Cervarix(2价,2016),万泰生物的馨可宁(2价,2019)和泽润生物的沃泽惠(2价,2022)。其中,Gardail9是国内也是全球范围内唯一获批的9价HPV疫苗。

与2价相比,9价增加了对五种高危型和两种低危型HPV病毒感染的预防,对宫颈癌的预防效果更佳,另外9价HPV疫苗相比2价将接种者年龄扩大至45岁后,更多人会选择接种9价疫苗。

在国内,随着9价HPV疫苗产品进口持续增长,国产2价疫苗因为空间被挤压,市场需求预期转弱。

2023年,万泰生物的2价HPV疫苗销售不及预期,万泰生物收入55.11亿元,同比下降50.73%;沃森生物的2023年营收、归母净利润、扣非净利润分别同比下降19.12%、42.44%、33.95%。

进入2024年,沃森生物和万泰生物的业绩持续下探,根据万泰生物发布的2024年半年度业绩公告显示,预计2024年半年度实现归属于母公司所有者的净利润为2.4亿元至2.9亿元,同比减少85.90%到82.96%;虽然沃森生物2024Q2业绩还未发布,但是其2024年Q1实现营收为6亿元,同比下降28.02%,实现净利润为1413万元,同比下降91.79%,业绩下滑颓势难掩。

在两款国产2价HPV被重伤的同时,默沙东的9价HPV疫苗逆袭成了最大赢家,从2023年HPV疫苗的批签发量格局来看,9价HPV疫苗批签发量接近翻倍,2023年,Gardasil/Gardasil9(佳达修系列)全球销售额达88.86亿美元,继续霸占全球畅销疫苗TOP1的位置,2024年上半年,Gardasil/Gardasil 9销售额达47.27亿美元,同比增长7%。

不过,Gardasil9由于中国市场的销售额因发货时间安排而有所下降,中国地区默沙东HPV疫苗第二季度销售额下滑了5%左右。但全球范围内来看,2价HPV疫苗市场被9价HPV疫苗挤压的格局已定。

因此,对于国产HPV疫苗来说,想要在进口疫苗面前再度扬眉吐气,需要尽快推出属于我们自己的本土9价疫苗,甚至2/4/9三个品种之外的其他新型HPV疫苗。

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竞争加剧,国内外玩家各显神通

随着HPV疫苗竞争不断加剧,国内主要的HPV疫苗厂商正全力围攻9价HPV,谁能打破国产9价HPV疫苗空白局面备受关注。虽然万泰生物的九价HPV疫苗最先提交上市并被纳入优先审评,可能拿下首个国产九价HPV疫苗桂冠,但万泰生物面临的后续竞争不容乐观。

据不完全统计,目前国内共有17款9价HPV疫苗正在进行临床试验,其中万泰生物、瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于III期临床阶段,瑞科生物、康乐卫士的9价HPV疫苗预计在2025年提交疫苗的BLA申请。

值得一提的是,目前的9价HPV疫苗也卷到了男性适应症上,默沙东的Gardail9早已获批用于男性接种,其也在积极布局中国男性市场,在2022年于国内启动了2项男性Ⅲ临床试验。

好在国产疫苗积极跟进,康乐卫士在2022年12月也启动九价HPV疫苗男性Ⅲ临床试验,目前已完成全部受试者9000人的入组,预计于2027年提交疫苗的BLA申请;博唯生物在2024年6月也首次公示了男性9价9价HPV疫苗Ⅲ临床试验信息。

而康乐士不仅是万泰生物9价HPV疫苗的潜在对手,康乐士手里还有一张王牌,便是日前刚宣布完成临床实验III期的重组3价HPV疫苗。

资料显示,康乐士的这款三价HPV疫苗主要用于预防HPV 16/18/58型相关的持续感染和宫颈癌等疾病。除全球主要高危型别HPV 16和HPV 18外,还覆盖了诱发东亚地区宫颈癌的第三大高危亚型HPV 58,相较于目前已上市的2价或5价HPV疫苗,该3价HPV疫苗将对东亚地区女性宫颈癌的保护范围从70%提高至78%。

更重要的是,康乐士3价HPV疫苗取得积极进展也有望加速其在研九价HPV疫苗的上市速度。根据2023年7月国家药监局药审中心发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(试行)》,若企业自主研发的第一代HPV疫苗采用公认的组织病理学终点(CIN2+)完成保护效力试验,经评估符合上市要求,且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗,则可接受以病毒学终点12个月持续感染(PI12)提前申报上市,以缩短迭代HPV疫苗获批上市的时间。

本土企业在9价HPV赛道上的你追我赶,给默沙东带来了无形的压力。作为全球HPV疫苗霸主,默沙东的对市场的维护极其迅速,目前,默沙东正抓住窗口期,赶在国产厂家争抢市场的前夕,默沙东借助中国疫苗头部企业智飞生物强大的销售网络,将九价HPV疫苗送至中国广阔的基层。

另外,今年3月,默沙东在2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)大会上宣布计划启动一项多价HPV疫苗的临床研究,旨在为更广泛的HPV类型提供保护,同时,默沙东还提出将探索九价HPV疫苗(Gardasil 9)单剂次方案相较于三剂次方案的有效性和安全性。

总之,9价HPV疫苗将成为未来竞争的焦点,与先前的二价疫苗市场竞争相比,9价疫苗面临的竞争更为激烈。

此外,国内还有2款更高价次的国产HPV疫苗,分别为国药中生的11价疫苗和神州细胞的14价疫苗;康乐卫士在今年3月正式启动了15价HPV疫苗的I期临床试验。

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  结语

无论在低价(2/3价),还是高价(9/11/14等)的 HPV赛道,不管国内企业如何争奇斗艳,归根结底,这都是国产HPV疫苗市场的进步,我们期待更多国产HPV疫苗出线,与进口疫苗一争高下,早日全面实现HPV疫苗的国产替代,造福国人。

参考资料:

1、《国产HPV疫苗即将走出僵局》药事纵横

2、《百亿市场接力赛,国产9价HPV疫苗进展到哪了?》氨基观察

3、其他各渠道公开信息