赛诺菲度普利尤单抗在华获批治疗慢阻肺–“富药更富”现象启示录

MATINEE研究证实，Nucala能够减少806名COPD参与者中的中度或重度加重事件，这些参与者在至少52周、最长104周的时间里接受了Nucala或安慰剂。与GSK之前的两项III期研究（2017年完成的METREX和METREO研究）不同，此次研究仅选择了血液嗜酸性粒细胞计数较高的患者，并排除了哮喘患者。Nucala作为一种单克隆抗体，与吸入性维持疗法一起使用。在9月6日宣布的主要结果中，GSK确认，MATINEE的主要终点达到了“统计学上显著且临床上有意义的”中度/重度加重率减少，完整结果将在稍后公布。

COPD是一种威胁生命的炎症性呼吸道疾病，会导致气流阻塞，全球有超过3亿人受到影响。反复的加重发作（即症状突然恶化）会损害肺部，并且需要住院治疗。这可能导致整体身体健康状况的恶化，症状加剧，生活质量下降，甚至提高死亡率。GSK表示，这种恶性循环加剧了患者的整体健康恶化。慢性阻塞性肺病会导致气流受限和呼吸问题，也被称为“吸烟者肺（smoker’s lung）”，因为在西方国家，它主要影响吸烟者。

今年6月，Verona Pharma的PDE-3和PDE-4抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）成为20多年来首个在美国获得批准用于COPD维持治疗的新型吸入产品。赛诺菲的超级重磅炸弹药物Dupixent也在欧洲被批准作为部分COPD患者的附加治疗。

9月27日，赛诺菲宣布其IL-4Rα抗体度普利尤单抗注射液新适应症获中国国家药监局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢阻肺病成人患者。

Nucala于2015年首次在美国获批用于治疗重度哮喘，去年为公司带来了17亿英镑（22.4亿美元）的销售额，目前有望获得FDA批准用于COPD。

COPD作为全球第三大死亡原因，代表了一个巨大的未满足需求市场，而竞争者也紧随其后。

AstraZeneca和Amgen已经测试了其抗TSLP重度哮喘疗法Tezspire（tezepelumab），该疗法针对更广泛的COPD患者，包括低嗜酸性粒细胞患者。今年5月，他们的IIa期COURSE研究未能达到减少52周内中度至重度COPD加重事件的主要终点，但在高嗜酸性粒细胞亚组中表现优于Dupixent。

COPD赛道上还有很多管线产品，包括数款IL-33抑制剂，例如赛诺菲的itepekimab和罗氏的astegolimab。这两种药物目前正在进行III期研究，招募了高嗜酸性粒细胞和低嗜酸性粒细胞患者，初步结果预计明年发布。

Mepolizumab于 2015 年 11 月 4 日首次获得 FDA 批准，作为严重哮喘的附加疗法，由葛兰素史克以 Nucala 品牌销售。其标签在2017 年 12 月 12 日扩大至嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA)，并于 2020 年 9 月 25 日再次扩大至 嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES) 。

GSK面临的一个限制因素是Nucala在所有主要市场的专利保护已经到期，尽管其在美国的监管数据保护（即药物的临床试验数据受到保护，其他公司不能直接使用这些数据来申请仿制药）将持续到2027年，欧盟则到2026年。鉴于生物仿制药进入的众多障碍，预计GSK将继续增加Nucala的收入，去年Nucala的销售额增长了18%，达到22.4亿美元。

分析师们指出，COPD的异质性以及市场规模意味着将有多个重磅药物共存的空间。

Nucala、Humira等药物通过不断扩展其适应症，跨越多个治疗领域。

这些药物最初可能针对特定的疾病，如哮喘或风湿性关节炎，但随着更多临床试验的成功，它们获得了在其他疾病中的批准。例如，Humira从类风湿性关节炎扩展到银屑病、克罗恩病等多种免疫相关疾病，帮助其一度登上药王的宝座。

重磅标签扩展现象并不是偶然的，其背后有着多方面的深层次原因，涵盖了科学进展、行业策略、监管环境等领域。

广泛适用的药物机制

那些能够扩展适应症并在多个疾病中获得批准的药物通常有一个共同特点，即其作用机制广泛。例如，Nucala（Mepolizumab）通过抑制白细胞介素-5（IL-5），减少嗜酸性粒细胞的炎症作用，这一机制在多种炎症性疾病中发挥作用。

同样，Humira通过抑制肿瘤坏死因子（TNF-α），有效治疗多种免疫疾病。这些药物的广泛适用性使得它们能够在不同的疾病领域中获得批准，从而大幅扩大市场规模。

临床试验的不断优化

制药公司通过精细化的临床试验设计，能够锁定更适合药物治疗的目标人群。例如，Nucala在前两次COPD研究失败后，通过MATINEE试验调整了患者选择标准，最终在第三次尝试中获得成功。这种针对特定生物标志物（如嗜酸性粒细胞计数）进行精准医学开发，使得药物在特定人群中展现出显著疗效，并最终获得批准。

广泛的临床数据基础

重磅炸弹药物往往已经在大规模临床试验中得到验证，积累了大量的数据。由于其原始适应症的成功，这些数据可以为新的适应症扩展提供坚实的支持，减少额外试验的复杂性和成本。

安全性和有效性已被证明

重磅炸弹药物通常已经在市场上使用多年，其安全性和有效性得到了充分地验证。监管机构对已经通过严格审批的药物在新的适应症上使用通常更加信任。

巨大的市场需求

由于重磅炸弹药物往往有广泛的患者基础，制药公司会积极寻找新的适应症或用途，以继续扩大市场份额。

研发成本效益

药物开发和临床试验的成本非常高，但对重磅炸弹药物的标签扩展可以在现有的研发基础上进行，通常比开发全新药物更加经济。

监管政策的支持

近年来，监管机构如FDA推出了多项政策以加速创新药物的审批，包括突破性疗法认定、加速审批等。这些政策为成功的药物提供了快速进入市场的机会。尤其是当这些药物已经在某一领域证明了其疗效后，相关数据可以加速新适应症的审批过程。

市场进入壁垒高

大型制药公司在新药研发上具有巨大的资本和技术优势，它们能够通过不断进行临床研究、积累临床数据，以及广泛的市场推广，建立牢固的市场壁垒。这使得竞争者尤其是仿制药进入市场的难度增加。此外，这些药物在新适应症扩展时，通常有严格的专利保护和市场独占期，即使专利到期，数据保护等因素也能延迟仿制药的进入。

药物的标签扩展并非所有药物都适合或容易实现。某些类型的药物由于其特性、作用机制和市场因素，更容易扩展其标签，它们通常具有以下属性：

广泛作用机制的药物以及交叉病理机制的疾病

具有广泛或多重作用机制的药物往往更容易找到新的适应症。例如，一些抗炎药物或免疫调节药物（如类固醇、免疫抑制剂）可以用于治疗不同的炎症性疾病或免疫相关的疾病。

有些疾病如肥胖、代谢综合征、心血管疾病和糖尿病等，存在相似或交叉的病理机制，如胰岛素抵抗、炎症等。药物可以靶向这些交叉机制，从而治疗多个相似病理机制的适应症。

抗炎和免疫调节药物

炎症和免疫反应是许多疾病的核心机制，抗炎药物和免疫调节药物可以在多种疾病中发挥作用。许多疾病（如关节炎、皮肤病、免疫性疾病、癌症等）涉及炎症或免疫异常，抗炎和免疫调节药物可以跨疾病领域应用。

心血管类药物

这些药物的应用范围较广，因为心血管疾病通常涉及多种病理机制，比如血压、血脂、血糖等。因此，降压药、降脂药、抗凝药等常被扩展用于治疗不同的心血管相关疾病。

例如大名鼎鼎的老药王Lipitor（Atorvastatin）适用于治疗多种类型的血脂异常，包括成人原发性高脂血症和混合性血脂异常、高甘油三酯血症、原发性异常β脂蛋白血症、纯合子家族性高胆固醇血症和饮食调整失败的青少年患者的杂合子家族性高胆固醇血症；还可作为心肌梗死、中风、血运重建和心绞痛的预防药物，适用于无冠心病但有多种危险因素的患者以及无冠心病但有多种危险因素的 2 型糖尿病患者；还可用作冠心病患者非致命性心肌梗死、致命性和非致命性中风、血运重建手术、充血性心力衰竭和心绞痛住院的预防剂。

抗肿瘤药物

随着癌症治疗领域的进步，许多抗肿瘤药物被发现对不同类型的癌症都有疗效。许多靶向药物或免疫疗法可以在多种癌症类型中显示出相似的机制效应，因而有机会通过标签扩展用于其他癌种。现任药王Keytruda是这方面最好的代表。

抗生素和抗病毒药物

某些广谱抗生素或抗病毒药物在不同细菌或病毒感染中都能有效，因此更容易扩展标签用于治疗其他感染。

抗抑郁药物或神经类药物

许多抗抑郁药物和神经类药物如SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），在神经系统和精神疾病中的作用机制广泛，可能用于不同的焦虑、抑郁、强迫症等。例如氟西汀（百忧解），最早用于抑郁症，后被扩展至焦虑症、强迫症等多种精神疾病。

靶向代谢途径的药物

许多慢性疾病，如糖尿病、心血管疾病和某些癌症，都与代谢紊乱有关，因此，靶向代谢途径的药物通常可以用于不同类型的代谢相关疾病。代谢途径具有普遍性，很多疾病具有共同的代谢机制，靶向这些途径的药物容易扩展至其他代谢相关疾病。

例如当下风头无两的GLP-1药物，最初针对2型糖尿病，标签很快扩展至肥胖症，并有希望继续拓展到心血管疾病、肾病、代谢依赖型非酒精性脂肪性肝炎等适应症。

同时，随着个性化医疗的兴起，药物可能会朝着更加定制化、多功能化的方向发展，超越单一疾病的治疗，成为跨领域、跨适应症的综合性解决方案。

未来的重磅药物将不再局限于一时一地的需求，而是在全球医疗需求中扮演重要角色，推动医学的革新与进步。

Ref.

GSK's asthma drug Nucala meets main goal in study on treating smoker's lungs. Reuters. 06. 09. 2024.

McConaghie, A. ravo At Last For GSK As MATINEE Succeeds In COPD. Scrip. 06. 09. 2024.