谁将占领口服GLP-1的制高点?
口服司美格鲁肽在中国的全面上市,意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽,中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。
口服肽类药物并不是一个新概念,长久以来,研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法,却一直未取得突破性进展,如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。
口服多肽想要顺利抵达系统循环,需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞,然后分泌到淋巴系统或血液中,需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解,其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收;此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体,多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。
随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野,司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现,SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。
主要作用机理为:司美格鲁肽片口服进入人体后,SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高,阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解;SNAC还可促进司美格鲁肽单体化,增强其渗透性;SNAC具有亲脂性,可有效地插入到胃上皮的细胞膜中,改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性,可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收;SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合,确保药物分子有效的膜插入及渗透。
经由SNAC促进吸收之后,司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍,实现了历史性突破。但是,多肽口服制剂却不是未来的主角。
在口服剂型的研发中,存在着两个主要方向:口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批,口服小分子GLP-1还在努力中。
传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势,小分子的生物利用度可以更高,同时产业化成本也会大幅降低,因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。
但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体(GPCR),其正构位点高度保守,难以实现高选择性,而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂,从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重,开发壁垒极高。
口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示,Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据,Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间,安慰剂组降幅为2.0%。36周时,剂量组体重持续下降,降幅达到9.4%至14.7%,实现了具有临床意义的显著体重减轻,达到了主要和次要终点。目前,Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。
罗氏不甘寂寞,曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics,重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线,包括口服药CT-996。2024年7月,CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布:肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后,体重减轻7.3%,安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。
阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂,于2023年11月以1.85亿美元的首付款,最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月,AZD5004的I期临床试验最新数据披露:经过4周的治疗,患者的体重平均减少了5.8%,同时血糖指标也得到了显著改善。
国内方面,参赛者日众,除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外,还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。
恒瑞医药一马当先,其HRS-7535率先进入临床III期,是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是,其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531,该药既开发有注射液剂型,也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。
华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面,引进+自研相结合,拥有2款候选药物:TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics,国外IIa期临床结果显示:每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前,TTP273国内II期临床研究已完成,华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后,已分别在国内外申报临床。
翰森制药口服小分子GLP-1的License-out,有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中,首付款1.12亿美元,里程碑付款19亿美元,协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品,即使在全球范围内,也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品,包括聚乙二醇洛塞那肽注射液(GLP-1周制剂),HS-20094(GIP/GLP-1R双靶周制剂),HS-10501(口服GLP-1R激动剂),是国内布局GLP-1最全面的药企之一。
硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学(PK)研究中取得了积极的顶线数据成果:参与者的体重平均减轻了6.2%,这一数据具有高度的统计显著性(p<0.0001)。特别是在第12周时,高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻,33%的体重减轻≥10%,而安慰剂组为0%。
尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象,但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。
辉瑞在口服小分子GLP-1领域,做下双重布局,分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是,2023年6月,辉瑞宣布放弃Lotiglipron,主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中,入组受试者的转氨酶升高,肝功能受损。
Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示:相比于安慰剂,治疗26周减重5%-9.5%,治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的,但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高,高达73%的患者出现恶心,高达47%的患者出现呕吐,高达25%的患者出现腹泻。因此,辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。
由此可见,不到获批的最后一刻,口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。
1、各大公司官网、公报、年报等
2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报
3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》,强耀科研服务,2024-4-18
4、《肽类口服给药成现实!全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批,或将成为降糖新宠?》,医学界内分泌频道,2024-09-23
5、《减肥药大战升级!礼来CEO透露:公司口服药或于明年初问世》,财联社,2025-01-14
6、《败绩接二连三,小分子GLP-1的理想与现实》,氨基观察,钛媒体APP,2023-12-04
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